抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识(更新版全文）

大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防 的益处。目前小剂量阿司匹林(75～150 mg／d)广泛用于冠状动脉粥样硬 化性心脏病(冠心病)、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗，尤其对急性冠状 动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者，双联抗血小板治疗 [阿司匹林联合二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(如氯吡格雷)]更为重要。抗血 小板药物是一柄“双刃剑”，阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面抑制血小 板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重 时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联 合用药时损伤更为严重。临床医生有必要综合评估长期抗血小板治疗的获 益和风险。为此我刊2009年刊出了《抗血小板药物消化道损伤的预防和治 疗中国专家共识》。鉴于近年来相关领域又发表了大量研究，本共识组在深 入讨论并吸收最新研究成果基础上，对共识进行了更新。

本共识旨在告诫和敦促临床医生在抗血小板治疗同时注意预防消化 道损伤，通过心脏科医生与消化科医生协作，防患于未然，使更多心脑血管 疾病患者从抗血小板治疗中获益。本共识主要针对治疗心脑血管疾病常规 使用的抗血小板药物(如阿司匹林和氯吡格雷)，不包括其他非甾体消炎药 (NSAIDs)。

一、流行病学

目前，美国约5000万患者服用阿司匹林，每年经皮冠状动脉介入治疗 (PCI)后接受双联抗血小板治疗的患者120万；中国因PCI而需要双联抗血 小板治疗的患者，2005年登记数量为10万∞J，2008年约为16万，201 1 年超过30万。国内尚无小剂量阿司匹林使用情况的大规模流行病学调查资 料。

阿司匹林导致的消化道不良反应包括从轻微消化不良到致命性消化 性溃疡出血和穿孑L。研究表明，阿司匹林可使消化道损伤危险增加2～4 倍。14项安慰剂对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林导致严重消化道出血 的绝对危险为每年0．12％，并与剂量相关。一级预防荟萃分析提示，阿司匹

林使消化道出血的发生率增加1．37倍。一项回顾性标准与讨论病例对照研 究提示，氯吡格雷(75 mg／d)与阿司匹林(100 mg／d)导致消化道出血的 危险相似，相对危险度分别为2．7和2．8。几项临床研究均证实，当阿司匹 林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血发生率明显高于单用1种抗血小板 药物，其风险增加2—3倍。在VALIANT研究中，14 703例双联抗血小板治 疗患者[心肌梗死后、左心功能不全和(或)心力衰竭]随访6个月时，上消化道 出血发生率为0．37％。新型ADP受体拮抗剂，如普拉格雷和替格瑞洛与氯 吡格雷比较的大规模研究提示可进一步降低心血管事件风险，但同时带来 出血风险增加。

本节要点：抗血栓药物广泛应用于心脑血管疾病防治，即使小剂量阿 司匹林也可能增加消化道损伤危险，氯吡格雷可加重消化道损伤，阿司匹 林与氯吡格雷联合应用时危险性更高。

二、阿司匹林和氯吡格雷致消化道损伤的机制

(一)阿司匹林

1．局部作用：阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于 胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细 胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。

2．全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰 化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG 主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏 膜损伤的主要原因。

(二)ADP受体拮抗剂

该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司 匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍 生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成 和影响溃疡愈合。ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括 阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤。

本节要点：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作 用，而ADP受体拮抗剂可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。

三、抗血小板药物所致的消化道损伤的临床表现及特点

(一)临床表现

阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。 近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道 出血的发生率明显高于上消化道出血。

1．常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。

2．常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔， 以及较少见的肠狭窄等。

阿司匹林所致溃疡的临床特点包括：用药史，老年女性多见，多为无痛 性，胃溃疡较十二指肠溃疡更多见，易发生出血及穿孔。

(二)抗血小板药物与消化道损伤

1．发生时间：服药后12个月内为消化道损伤的多发阶段，3个月时达 高峰。

2．与剂量的关系：在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增 加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加。荟萃分析显示，服 用阿司匹林剂量＞200mg／d的患者与＜100 mg／d的患者比较总出血 事件发生率增加了3倍。因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂 量(75～100 mg／d)。

3．与剂型的关系：从机制上看，阿司匹林肠溶片较非肠溶片对胃黏膜 的直接损伤作用小，但目前尚无泡腾片或肠溶片较平片明显降低阿司匹林 消化道损伤危险的临床证据。

4．与年龄的关系：老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群， 年龄越大，危险越大，低剂量阿司匹林相关的上消化道出血风险随年龄增 长而增加(年龄每增加1岁，消化道出血发生率增加2．3％)。使用小剂量阿 司匹林(75 mg／d)的患者消化性溃疡穿孔的发生率：年龄 ≤ 65岁者为0． 1‰；年龄＞65岁者为1．07‰。而抗血小板药物治疗又以老年人居多，且疗 效肯定，在使用时应权衡利弊。

5．与Hp感染的关系：Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。使用 阿司匹林的Hp阳性者发生十二指肠溃疡的0R值为18．5，发生胃溃疡的0R 值为2．3，根除Hp可降低有溃疡出血病史患者溃疡复发的风险。因此，在开 始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除Hp。

6．联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合 使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。ACS患者往往需联合使用多种 抗血小板和(或)抗凝药物，此时尤其应注意消化道损伤风险的评估与预防。

本节要点：阿司匹林所致消化道损伤的初期症状易被忽视，故一旦出 血危险较高，对于有用药史的患者，不应忽视任何症状及体征变化。阿司匹 林导致的消化道损伤风险随患者年龄和药物剂量增加而明显增加，合并Hp 感染和联合用药也增加其危险性。

四、长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的筛查与预防

为了最大程度地减少抗血小板治疗的消化道损伤，建议临床医生采用 标准化的流程进行风险评估和筛查(图1)。

Hp：幽门螺杆菌；PPI：质子泵抑制剂；H2RA：H2受体拮抗剂

图1减少抗血小板治疗患者消化道损伤的处理流程

1．规范抗血小板治疗的适应证：抗血小板药物在减少血栓事件的同时 发生出血不良反应难以完全避免，故只有获益大于出血风险时才推荐使 用。阿司匹林在心血管疾病二级预防的获益远超过风险，即阿司匹林减少

心血管病死亡事件明显多于严重出血事件。但是，对于阿司匹林在心血管 病一级预防中的地位还存在争议。目前，国内外指南一致建议应该根据患 者的心血管病危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。例如，欧洲指南建 议下列患者不应使用阿司匹林作为一级预防用药：既无心血管病，也无肾 功能不全或心血管病高危因素的高血压患者；不伴动脉粥样硬化性疾病的 糖尿病患者。建议参考“中国心血管病预防指南”列选择有适应证的患者给 予阿司匹林进行一级预防。

在心血管病二级预防中，应合理控制抗血栓药物联合应用的时间以降 低出血风险，尽量减少抗血栓药物的长期联合应用，包括不同抗血小板药 物以及抗血小板与抗凝药物的联合。

2．识别消化道损伤的高危人群：抗血小板药物治疗研究亚组分析显 示，65岁以上人群较之65岁以下人群从抗血小板治疗中获益更多，但高龄 也是消化道损伤的独立危险因素。对于65岁以上的老年人，尤其在应用双 联抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100 mg／d。 既往有消化道疾病史的患者出现消化道损伤的危险性明显增加，发生过消 化性溃疡出血的患者其危险增加13倍，如继续服用阿司匹林，1年内复发率 约为15％。

使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁以上的老年 人；有消化道出血、溃疡病史 ㈣ 1；有消化不良或有胃食管反流症状；双联抗 血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用NSAIDs或糖皮质 激素的患者；此外，还包括Hp感染、吸烟、饮酒等。

3．合理联合应用抗血栓药物：阿司匹林与其他抗血小板或抗凝药物联 合应用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主。因此，对于 消化道损伤的高危人群应该避免联合抗血栓治疗，如需进行PCI应尽量选 择裸金属支架，以减少双联抗血小板治疗的时间。抗凝治疗(华法林或肝素) 不会直接导致消化道损伤，但会加重消化道出血的风险。长期联合应用口 服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂 量，即阿司匹林为75—100mg／d，氯吡格雷为75 mg／d，华法林剂量将 国际标准化比值(INR)目标值定在2．0～2．5，但对于机械瓣膜置换术后的

患者可能需要更高强度的抗凝治疗。随着新型药物洗脱支架的出现，未来 有望减少双联抗血小板治疗的时间。

4．筛查与根除Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消 化道出血的独立危险因素，根除Hp可降低溃疡和出血的复发。目前推荐的 筛查方法为13C或14C呼气试验、粪便Hp抗原检测。检测前需停用抗菌药 物及铋剂至少4周，停用PPI至少7 d。建议在长期抗血小板治疗前检测Hp， 阳性者应根除。

5．应用H：受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：H2RA预防抗血小板药 物相关消化道损伤的研究表明，对服用阿司匹林(75～325 mg／d)的患 者，法莫替丁可预防胃十二指肠溃疡和糜烂性食管炎的发生。H2RA的疗效 优于安慰剂，但比PPI差，其优点是费用较低，对不能使用PPI的患者可考虑 应用。法莫替丁与氯吡格雷之间无药物相互作用，且同时有保护胃黏膜的 作用。应避免使用西咪替丁，因其为CYP2C19强效抑制剂，可影响氯吡格 雷的活化。

6．应用PPI预防消化道损伤：内镜和流行病学研究均发现，PPI明显降 低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率。在随机对 照临床试验中，PPI可使双联抗血小板治疗患者消化道出血减少87％。PPI 是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，优于米索前列醇等黏膜 保护剂和H2RA。建议根据患者具体情况，决定PPI联合应用的时间，高危患 者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H：RA或间 断服用PPI。

目前对于下消化道出血尚无有效预防措施，应注意监测患者症状、粪 便潜血以及血常规，有报道米索前列醇对于阿司匹林引起的小肠黏膜损伤 有效，但尚需大样本量临床研究证实。

本节要点：(1)为减少抗血小板药物的消化道损伤，应规范使用抗血栓 药物，并按流程对高危患者进行评估和筛查；(2)严格掌握长期联合应用抗 血栓药物的适应证，并调整至最低有效剂量；(3)建议对长期服用抗血小板 药物的患者筛查并根除Hp，对高危患者同时给予有效抑酸药物，首选PPI， 不能耐受PPI者，可给予H2RA。