临床肿瘤学杂志2013年10月第18卷第10期

Chinese Clinic~ Oneology，Oct．2013，Vo1．18，No．10

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淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗 中国专家共识

中国临床肿瘤学会中华医学会血液学分会中国医师协会肿瘤医师考核委员会

【关键词】 淋巴瘤；免疫化疗； 乙型肝炎病毒；激活 中图分类号：R733 文献标识码：A 文章编号：1009—0460(2013)10—0935—08

为0．96％，因此，我国现有慢性HBV感染患者约为 9300万人，慢性乙型肝炎患者约为2000万 。

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，全球 常见。在我国淋巴瘤年发病率约为6．68／10万人 ， 即每年大约有10万新发患者，且呈不断上升趋势。

近年来，对于淋巴瘤的诊治进展显著，规范化 综合治疗理念已为大家熟知。随着临床研究和治 疗的进步，治愈淋巴瘤业已成为可能，特别是B细 胞非霍奇金淋巴瘤采用免疫化疗效果突出，但是在 治疗过程中往往存在多种并发症。已知淋巴瘤的 免疫化疗可以激活乙型肝炎病毒(HBV)，严重影响 患者的治疗、生活质量和长期生存，甚至引起肝衰 竭而导致死亡。我国同时是HBV感染高发流行区 和淋巴瘤高发国家，淋巴瘤患者的HBV表面抗原 (HBsAg)携带率(23．5％)远远高于普通人群 (7．18％)E 2-31。长期以来，如何合理、安全和有效地 治疗合并HBV感染的淋巴瘤患者已成为困扰临床 医师的难题。为了引起广大临床医师的关注和重 视，提高认识，加强系统防治，中国临床肿瘤学会、 中华医学会血液学分会和中国医师协会肿瘤医师 考核委员会精诚合作，共同组织相关的多学科专家 认真研讨，制定了本共识，以供临床参考。

2 流行病学

2．1 乙型肝炎病毒感染的流行病学 HBV感染呈 世界流行l生，一直是严重的社会公共卫生问题。据世 界卫生组织(WHO)报道，全球约有2O亿人曾感染过 HBV，其中3．5亿人为慢性HBV感染者 J。我国是 HBV感染的高发国家，2006年一项针对中国大陆人 群流行病学调查显示，普通人群成人HBsAg阳性率 高达7．18％，而15岁以下儿童为2％，5岁以下儿童

2．2 淋巴瘤的流行病学 淋巴瘤是淋巴结和／或结 外淋巴组织的恶性肿瘤，通常分为霍奇金淋巴瘤 (HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)两大类。在我国， HL占淋巴瘤的比例接近10％，按照病理类型又分 为结节性富含淋巴细胞型和经典型，后者包括淋巴 细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞 消减型；而NHL约占淋巴瘤的90％，这一比例明显 地高于欧美国家。NHL根据自然病程可归纳为高 度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤3种类型；根据不同 的淋巴细胞起源，分为B细胞、T细胞和NK细胞淋 巴瘤等。淋巴瘤属于全球性疾病，在欧美国家，发 病率位居全部恶性肿瘤的第7位；其中2012年美国 罹患淋巴瘤达到79 190人 J，据此估算淋巴瘤年发 病率约25．3／10万。在我国，2012年全国流行病学 调查显示，淋巴瘤的发病率为6．68／10万，居常见恶 性肿瘤的第8位 ；然而，我国城市地区的淋巴瘤 发病率上升趋势较为明显，可能与城市地区人口密 集、不良生活习惯及环境污染等有关。淋巴瘤的治 疗方法主要包括免疫治疗、化疗、放疗和造血干细 胞移植等，其中，免疫化疗以其出众的治疗效果和 良好的耐受性被视为最佳的一线标准治疗方案。 2．3 淋巴瘤合并HBV的感染情况 HBV感染与B 细胞性NHL的发生存在着一定的因果关系，可能是 B细胞性NHL发生、发展的促进因素或致病因素。 研究显示，HBV感染者中发生NHL的概率要比普 通人高2～3倍 J，而NHL患者的HBV感染率也明 显高于普通人群。例如：在意大利，普通人群HBsAg 阳性率仅为2．8％，而B细胞NHL患者为8．5％ ； 在日本，普通人群HBsAg阳性率仅为1．2％，而

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NHL患者为7．3％L9]；在韩国，NHL患者的HBV 感 染率为14．0％l1 ；在我国，普通人群HBsAg阳性率 为7．18％，而NHL患者高达23．5％ 。

HBV感染与淋巴瘤的预后也有着密切关系。合 并HBV感染的NHL患者发展至Ⅲ～Ⅳ期的比例明显 增多，同时HBV持续复制能够降低淋巴瘤患者免疫 化疗的疗效 ；而针对淋巴瘤的免疫化疗可进一步 激活HBV复制，使得上述过程进入恶性循环 。已 有研究表明NHL患者化疗后HBV再激活率为20％ ～ 70％_1 J，^{特别是使用了CD20单克隆抗体——利} 妥昔单抗(Rituximab)的患者；利妥昔单抗可消耗B 细胞，抑制B细胞功能，单用或者联合利妥昔单抗治 疗后患者HBV再激活的发生率明显上升，可高达 70％，所造成的病死率为13％¨ ” 。因此，在利妥昔 单抗的药物说明书中已经特别补充了有关警示。从 2010年版起，((NCCN非霍奇金淋巴瘤临床实践指南》 就专门增加了“利妥昔单抗应用HBV病毒再激活预 防及治疗”章节，建议对于HBsAg阳性和抗一HBc阳 性的患者，接受利妥昔单抗和化疗时应预防性使用核 苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，以降低因HBV再激 活所引发的死亡、延长生存期而获得临床治愈 。

总之，HBV感染与淋巴瘤尤其是NHL密切相 关，对于合并HBV感染的NHL患者，治疗前必须充 分了解HBV存在状态，并酌情给予积极的抗病毒预 防和治疗，这对于保障NHL免疫化疗的顺利实施、 提高疗效和改善预后有着十分重要的意义。

3 HBV再激活的定义、机制和危险因素

3．1 HBV再激活的定义 目前，对于HBV再激活 的标准尚不统一，主要是针对以下4种人群 19 3：(1) HBsAg携带者，即HBeAg阴性，HBV DNA不可测； (2)隐匿性乙型肝炎，即乙型肝炎血清免疫标志物 阴性，血清或肝组织HBV DNA阳性；(3)血清HB— sAg阴性，但抗HBc阳性者；(4)慢性HBV携带者， 即处于免疫耐受期，HBV DNA 复制活跃，而丙氨酸 氨基转移酶(ALT)一直正常、肝脏组织没有炎症反 应的HBV感染者。

本共识专家组建议，在上述人群中，如果出现 以下情况之一，即可定义为HBV再激活 ：(1)在 免疫化疗或免疫抑制剂治疗期间或之后，血清HBV DNA由不可测转为可测；(2)HBV DNA载量比基线 水平升高10倍以上，如从l0 拷贝／ml升至10 拷 贝／ml；(3)以A 升高为主要表现的肝脏炎症损伤

加重，例如AIJT由正常变为异常，并可排除原发病、 药物性肝损伤等其他原因导致的肝功能损害。

需要特别指出的是，在某些情况下虽然患者的 HBsAg阴性或HBV DNA不可测，但是由于肝细胞 核中长期存在HBV复制模板——乙肝病毒闭合、共 价和环状DNA(HBV ceeDNA)，不易被清除，往往成 为HBV再激活的主要根源。

对于免疫化疗前有ALT异常、肝脏组织炎症反 应明显或进展期肝病的患者，当诊断为活动性慢性 乙型肝炎，应积极抗乙肝病毒治疗，不纳入HBV再 激活的范畴。

3．2 HBV再激活的发生机制 淋巴瘤患者接受免 疫化疗导致HBV 再激活的机制尚不完全清楚。 “再激活”意味着HBV从“潜伏感染”状态进入活跃 复制状态；也可以理解为HBV从低水平复制变为高 水平复制。显而易见，再激活的原因是使用免疫抑 制剂和化疗药物之后，机体对HBV的免疫控制被破 坏，作为HBV复制模版的肝细胞核内HBV ceeDNA 重新开始转录，产生病毒颗粒并释放人血。

通过研究已发现HBV再激活可分为两个时 相 ，第一时相是正在大量应用免疫抑制剂和化疗 药物或之后不久，体内的免疫系统处于抑制状态， 特别是T细胞功能被抑制，此时HBV的复制被激活 及受感染的肝细胞增多，主要表现为血清中可以检 测出HBV DNA及其拷贝量增加、HBeAg复阳；在此 阶段，患者的ALT水平是正常的或仅轻度异常。第 二时相是在停止使用免疫抑制剂和化疗药物之后， 自身免疫功能恢复，机体的免疫细胞识别并攻击 HBV感染肝细胞，导致肝细胞坏死和炎症反应。第 二时相临床上可以出现3种情况：(1)类似于急性 肝炎的表现，HBV再度被抑制，肝脏组织很快得到 修复；(2)表现为慢性乙型肝炎；(3)发展为肝衰竭。 第3种情况属于严重肝病，是淋巴瘤免疫化疗后预 后不良和死亡率增加的重要原因(图1)。

3．3 HBV再激活的危险因素

3．3．1 病毒和血清学情况 免疫化疗前HBV DNA 水平是HBV再激活非常重要的因素，病毒载量越 高，发生再激活的风险越大。另外，患者乙型肝炎 血清免疫学指标的情况不同，接受相同免疫化疗后 HBV再激活的危险性也不同。一项接受全身传统 化疗的研究 表明：HBsAg携带者危险性最高， HBV再激活的发生率约为24％～53％；而HBsAg 阴性、抗一HBe阳性和(或)抗-HBs阳性患者化疗后

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HBV DNA峰值与肝
疗化■ 一 一．．．．．。—一
炎发作间隔时间可变 肝脏衰竭
，
，
，
／
， ／ 慢性肝炎
，一‘ 一一一’
， 、 、
l ALT 、 、急性肝脏
炎症
、
抗病毒预防治疗后HBV DNA和ALT变化情况
时间

图1 HBV再激活的时相及机制

再激活率只有1％～2．7％(图2)。

3．3．2 免疫抑制程度 大多数免疫抑制剂和化疗 药物都有促使HBV再激活的可能。在传统的细胞 毒性化疗药物中，环磷酰胺、长春新碱和蒽环类药 物联合化疗容易导致已有HBV感染的淋巴瘤患者 体内的HBV再激活[23-24]。糖皮质激素可以明显增 加HBV再激活的风险，研究表明含糖皮质激素化疗 组的HBV再激活率为73％，明显高于不含糖皮质 激素化疗组(38％)E 25i。另外，抗CD20单克隆抗体 (如利妥昔单抗)已广泛用于治疗B细胞NHL和免 疫系统疾病，无论是单药应用还是联合使用，均可 引起强烈的免疫抑制并导致HBV再激活。Meta分 析显示，淋巴瘤患者使用利妥昔单抗组与未使用组 相比，其HBV再激活发生率要高出3．65倍 。对 于HBsAg阴性、抗一HBc阳性者，利妥昔单抗联合糖 皮质激素的方案可使其HBV再激活发生率由1％ ～ 2．7％显著升高至12．2％一23．8％ 。

3．3．3 造血干细胞移植 研究表明，HBV再激活 的危险性在进行造血干细胞移植或器官移植的淋 巴瘤患者中最高 。

总之，在临床上应该高度重视淋巴瘤免疫化疗 后HBV再激活及其主要危险因素，包括化疗前高 HBV DNA水平、HBsAg或抗一HBc阳性、使用糖皮质 激素、单克隆抗体(如利妥昔单抗)及开展造血干细 胞移植等。

4 实验室和临床监测

对于所有计划进行免疫化疗的淋巴瘤患者，必 须检查乙型肝炎病毒标志物，包括乙肝血清免疫学 标志物(俗称乙肝五项或“两对半”)和HBV DNA。 4．1 乙肝血清免疫学标志物检测 乙肝血清免疫 学标志物包括：HBsAg、抗一HBs、HBeAg、抗-HBe和 抗．HBc五项(表1)。

HBV
HBsAg(+)
HBsAg(一)
HBsAb(+)
和(或)
HBsAb(+)
化疗 利妥昔单抗+ 造血干细胞移植
CHOP联合化疗 器官移植
图2 HBV再激活的危险分级[ ]

表1 乙肝血清免疫学标志物检测内容和临床意义

4．2 HBV DNA检测 HBV DNA定量检测可以反 映HBV复制水平，主要用于判断病毒存在状态和评 估抗病毒疗效。HBV DNA定量检测方法，提倡使用 实时荧光定量PCR法等先进方法，同时，不同的检 测试剂其HBV DNA 的可检测下限不尽相同(表 2)，因此，检测试剂也应尽可能使用高敏感度的。 建议在同一地区或相同医疗机构，采用敏感度和检 测线性范围一致的检测试剂盒，且不宜对同一患者 采用不同来源的试剂盒，以保证检测结果的一致性。 HBV DNA的检测值可以用IU／ml或拷贝／ml 表示，1 IU／ml相当于5．6拷~1．／ml 19j。

表2 HBV DNA不同检测试剂种类和敏感度

试剂种类	检测下限
罗氏试剂	12 IU／ml
雅培试剂	10 ～l5 IU／ml
国产试剂	500拷贝／ml

5 HBV再激活的预防和治疗

5．1 预防性抗病毒治疗的选择 计划进行免疫化

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疗的淋巴瘤患者，应根据乙肝血清免疫学标志物检 查和HBV DNA检测情况，决定预防性抗病毒治疗 的方式。

5．1．1 HBsAg阳性患者 HBsAg阳性的淋巴瘤患 者进行免疫化疗后，具有HBV再激活高风险，建议 在进行免疫化疗前、中、后均应对乙型肝炎血清免 疫学标志物、HBV DNA载量和肝脏生化项目进行常 规监测，且无论其HBV DNA是否可以检测到，都需 要进行预防性抗病毒治疗。

5．1．2 HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者 此类淋巴 瘤患者在接受含糖皮质激素和利妥昔单抗的化疗 方案时，仍有较高HBV再激活的风险，需要进行预 防性抗病毒治疗。

5．1．3 HBsAg阴性、抗一HBc阴性患者 此类淋巴 瘤患者在进行免疫化疗后发生HBV再激活的风险 较低，故不常规进行预防性抗病毒治疗。 5．2 预防性抗病毒治疗用药、停药时机和监测 目 前，对于需要预防性抗病毒治疗的淋巴瘤免疫化疗 患者，抗病毒药物开始使用的时机和疗程尚不统 一 。 但是，已有多项研究表明，应当至少于化疗前1 周开始使用抗病毒药物 。抗病毒治疗的疗程 与免疫抑制强度、抗病毒药物的耐药基因屏障、多 种宿主因素和病毒因素等有关。化疗前高病毒载 量、HBeAg阳性以及化疗后巩固抗病毒治疗时间过 短都是化疗后延迟性HBV再激活发生的危险因素。 因此，免疫化疗结束后，应根据患者的具体情况、乙 肝血清免疫学标志物检查和HBV DNA水平决定终 止抗病毒药物治疗的时间。(1)对于基线HBV DNA水平<10 拷贝／ml(2000IU／m1)的患者，如果 病情平稳，应持续抗病毒治疗至免疫化疗结束后6 个月以上；(2)对于基线HBV DNA>10 拷贝／ml (2000IU／m1)的患者，其抗病毒药物使用的终止时 问应当与肝病或传染病专科医师共同商讨制定，或 参照中国《慢性乙型肝炎防治指南(2010版)》中免 疫功能正常的慢性乙型肝炎患者的治疗终点¨ 。 在免疫化疗进行期问，应每个月行HBV DNA定量 检测；免疫化疗结束后，应继续密切随访，每3个月 行HBV DNA定量检测。

5．3 药物选择 目前用于慢性乙型肝炎抗病毒治 疗的药物主要有两大类： 一干扰素和核苷(酸)类似 物，其中，长期、大剂量使用 一干扰素，病毒应答率 低，适应证范围较窄，费用较高，不良反应多且较严 重，尤其骨髓抑制比较明显，故不适用于淋巴瘤合

并HBV感染者HBV再激活的预防和治疗。核苷 (酸)类似物包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、 恩替卡韦和替诺福韦。最新版的国内、外诊疗指南 都积极推荐恩替卡韦和替诺福韦作为慢性乙型肝 炎治疗的一线抗病毒药物，但是替诺福韦目前在我 国所获得批准的适应证为艾滋病。

拉米夫定(Lamivudine，LAM)是首个被批准用 于治疗CHB的核苷(酸)类似物，可以控制免疫抑 制期HBV再激活的发生，且免疫化疗前预防抗病毒 治疗要优于延迟治疗_29 J。荟萃分析证实拉米夫定 预防治疗可有效降低HBV再激活、肝炎复发、肝病 相关死亡率(相对危险度降低80％～96％) ；但 是2013年版《NCCN非霍奇金淋巴瘤诊疗临床实践 指南》中已经明确提出要避免选用拉米夫定来预防 淋巴瘤免疫化疗后的HBV再激活¨ 。主要原因是 由于拉米夫定长期治疗的耐药性(1年的累积耐药 发生率为16％～24％，5年耐药发生率高达70％)， 以及继而导致的病毒学突变、肝炎发作甚至肝病失 代偿 ，可能会导致免疫化疗终止，从而影响淋巴 瘤的预后，因此，各国的慢性乙型肝炎处理指南已 不再推荐拉米夫定为一线抗病毒药物_3 ]。对于 已经使用拉米夫定且出现耐药的情况，应请肝病或 传染病专科医师会诊，参考《核苷和核苷酸类药物 治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理》共同处理 。

恩替卡韦(Entecavir，ETV)是具有强效抑制HBV 复制和高耐药基因屏障的新一代核苷(酸)类似物， 用于慢性乙型肝炎患者的1年病毒完全应答率为 67％～90％，6年耐药率仅为1．2％，已作为各国指南 慢性乙型肝炎初始治疗推荐的一线用药¨ J。一 项非随机、回顾性研究比较了恩替卡韦或拉米夫定预 防治疗在预防HBV再激活的疗效，结果显示在HB． sAg阳性淋巴瘤患者中，恩替卡韦组HBV再激活的 发生率低于拉米夫定(11．8％VS．20．2％) ，但要注 意不同时期检测技术的差异对结果造成的影响。即 使发生了HBV再激活情况，研究提示恩替卡韦的疗 效也优于拉米夫定 。针对接受含利妥昔单抗免疫 化疗的HBsAg阴性／抗一HBc阳性的B细胞NHL患者 曾开展一项随机、对照、前瞻性研究 ，80例受试者 被随机分配接受恩替卡韦预防治疗或延迟治疗，结果 显示恩替卡韦预防治疗组HBV再激活发生率显著低 于延迟治疗组(2．4％VS．17．9％，P=0．027)。新近， 2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上我国学者 报告了一项前瞻I生研究 ，121例接受R．CHOP方案