(19)国家知识产权局

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 115477593 A (43)申请公布日 2022.12.16

(21)申请号 202211067359.1

(22)申请日 2022.09.01

• (71)申请人 广州百花香料股份有限公司 地址 510000 广东省广州市荔湾区东漖北 路560号(南楼)911室

• (72)发明人 庄子翀 卢丹 曹宁 卢建媚

• (74)专利代理机构 广东世纪专利事务所有限公 司 44216

专利代理师 刘卉

(51)Int.Cl. C07C 231/12(2006.01) C07C 233/05(2006.01)

权利要求书1页 说明书5页 附图1页

(54)发明名称

一种凉味剂N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺 的合成方法

(57)摘要

本发明涉及一种凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异 丙基丁酰胺的合成方法，其制备的具体步骤包 括：在‑40～‑60℃温度下向氮气保护中的N‑甲基 丙酰胺‑四氢呋喃混合溶液中滴加正丁基锂，滴 完同温反应0.5‑1小时，得到混合溶液A；向步骤1 得到的混合溶液A中加入2‑溴丙烷‑四氢呋喃混 合液，滴完同温反应1‑1.5小时，得到混合溶液B； 利用气相色谱检测反应完成后，向混合溶液B中 加入氯化铵溶液进行淬灭反应，加入酸性溶液调 节pH至6‑7后经乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后 得到目标产物。本发明通过采用碳负离子亲核反 应来代替里特反应制备WS‑23，同时避免了传统 制备方法的繁琐步骤与高污染及高毒性试剂所 带来的安全与环境的影响，简化了后处理程序， 缩短了反应时间，提高了产物纯度。

权 利 要 求 书

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CN 115477593 A

• 1.一种凉味剂N ,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在于具体制备步骤

• 如下：

• (1)保持‑40～‑60℃温度下向氮气保护中的N‑甲基丙酰胺‑四氢呋喃混合溶液中滴加

• 正丁基锂，滴完同温反应0.5‑1小时，得到混合溶液A；

• (2)向步骤1得到的混合溶液A中加入2‑溴丙烷‑四氢呋喃混合液，滴完同温反应1‑1 .5

• 小时，得到混合溶液B；

• (3)利用气相色谱检测反应完成后，向混合溶液B中加入氯化铵溶液进行淬灭反应，加

• 入酸性溶液调节pH至6‑7后经乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到目标产物。

• 2.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述物料质量比为N‑甲基丙酰胺：2‑溴丙烷：正丁基锂＝1：2：3‑3.05。

• 3.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述制备过程中保持的反应温度为‑40℃。

• 4.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述步骤(1)中的反应时间为1小时。

• 5.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述步骤(2)中的反应时间为1小时。

• 6.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述步骤(3)中调节pH为7。

• 7.根据权利要求1所述的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法，其特征在

• 于所述步骤(3)中的酸性溶液为盐酸或硫酸。

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说 明 书

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CN 115477593 A

一种凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法

技术领域

[0001] 本发明涉及凉味剂合成技术领域，尤其涉及一种合成反应时间短，具有高纯度和 高回收率的凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合成方法。

背景技术

[0002] 凉味剂WS‑23化学名为：N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺，分子式为：C10H21NO，分子 量为：171.16，CAS号为：51115‑67‑4，是一种应用非常广泛的非薄荷酰胺类凉位剂，具有较 高的凉味活性而没有灼烧、麻木和刺激等副作用，作为致凉剂主要用于如糖果、口腔护理、 医药中。已知的WS‑23的合成方法是利用丙腈在ɑ碳位上与2‑溴丙烷反应，而腈基醇解或者 酰氢化与一甲基胺反应，而得到N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺。

[0003] 其中专利US4230688以2.2‑异丙基丙腈(DIPPN)为起始原料，先水解生成二异丙基 丙酸，然后与氯化亚砜反应生成相应的酰氯，最后与甲胺反应制得WS‑23。该工艺的缺点是 产生的三废多、安全性较差、合成步骤较长、操作复杂，对大规模工业化生产装置有一定的 要求。

[0004] 专利US6482983以2.2‑异丙基丙腈(DIPPN)为起始原料，在浓硫酸或氯磺酸作为催 化剂经里特反应与甲醇一步反应得到WS‑23。该反应使用甲醇为N‑烷基化试剂，甲醇作为伯 醇，碳正离子稳定性较低，造成反应时间长、产物纯度低，浓酸在后处理过程中产生大量中 和盐水。

[0005] 中国发明专利CN107954888A公开了一种凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的 合成方法，包括步骤：(1)乙酰乙酸甲酯在强碱条件下与2‑溴丙烷反应得到3，3‑二异丙基乙 酰乙酸甲酯；(2)将得到的3，3‑二异丙基乙酰乙酸甲酯与乙二醇反应使酮羰基得到保护，然 后在还原剂的作用下将酯水解成羟基，再与对甲基苯磺酰氯反应，然后脱除对基苯磺酸酯， 而得到3‑异丙基‑4‑甲基‑2‑戊酮；(3)将3‑异丙基‑4‑甲基‑2‑戊酮与盐酸羟胺反应，然后在 酸条件下经贝克曼重排而得到N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺。采用了多步骤的合成凉味 剂的方式，但其合成过程中经贝克曼重排等步骤会产生大量的强酸性、腐蚀性等副产品，造 成环境污染、设备腐蚀等问题。

发明内容

[0006] (一)要解决的问题

[0007] 为解决上述问题，本发明提出了一种凉味剂N,2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺的合 成方法，旨在解决现有凉味剂合成工艺步骤复杂、产物纯度低且后处理污染副产品污染大 等问题，以解决现有技术存在的不足。

[0008] (二)技术方案

[0009] 本发明方法提供一种WS‑23(N‑2,3‑三甲基‑2‑异丙基丁酰胺)合成方法，具体制备 步骤如下：

[0010] (1)保持‑40℃～‑60℃温度下向氮气保护中的N‑甲基丙酰胺‑四氢呋喃混合溶液

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说 明 书

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CN 115477593 A

中滴加正丁基锂，滴完同温反应0.5‑1小时，得到混合溶液A；

[0011] (2)向步骤1得到的混合溶液A中加入2‑溴丙烷‑四氢呋喃混合液，滴完同温反应1‑ 1.5小时，得到混合溶液B；

[0012] (3)利用气相色谱检测反应完成后，向混合溶液B中加入氯化铵溶液进行淬灭反 应，加入酸性溶液调节pH至6‑7后经乙酸乙酯萃取，减压除去溶剂后得到目标产物。

[0013] 作为本发明的进一步改进，所述物料质量比为N‑甲基丙酰胺：2‑溴丙烷：正丁基锂 ＝1：2：3‑3.05。

[0014] 作为本发明的进一步改进，所述制备过程中保持的反应温度为‑40℃。、

[0015] 作为本发明的进一步改进，所述步骤(1)中的反应时间为1小时。

• [0016] 作为本发明的进一步改进，所述步骤(2)中的反应时间为1小时。

• [0017] 作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中调节pH为7。

[0018] 作为本发明的进一步改进，所述步骤(3)中的酸性溶液为盐酸、硫酸中的一种或两 者的混合。

[0019] 本发明的合成工艺路线图为：

[0020]

[0021] (三)有益效果

[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明通过采用碳负离子亲核反应来 代替里特反应制备WS‑23，同时避免了传统制备方法的繁琐步骤与高污染及高毒性试剂所 带来的安全与环境的影响，简化了后处理程序，缩短了反应时间，提高了产物纯度。

附图说明

[0023] 图1是本发明中实施例一的混合溶液B的气相色谱图。

具体实施方式

[0024] 为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说明本发 明的具体实施方式，但本发明的保护范围不局限于以下所述。

[0025] 实施例一

[0026] 参照图1的混合溶液B的气相色谱图。

[0027] (1)保持‑40℃温度条件下向干燥的三颈瓶中加入1mol的N‑甲基丙酰胺(87.12g)， 干燥的四氢呋喃溶液600ml ,在氮气保护下向两者的混合溶液中滴加1 .2L正丁基锂 (2.5mol/L)，滴完同温反应1小时得到混合溶液A；

[0028] (2)向步骤1得到的混合溶液A中加入2mol的2‑溴丙烷(243g)‑四氢呋喃混合液，滴 完同温反应1小时得到混合溶液B；

[0029] (3)利用气相色谱检测反应完成后，向混合溶液B中加入1.5L的氯化铵溶液(1mol/ L)淬灭反应，加入盐酸溶液(1mol/L)调节反应体系pH至7后经3L乙酸乙酯进行萃取，减压除

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