【提要】先天性甲状腺功能减退症(congenital hypothyroidism,CH)严重影响儿童智力和 生长发育。为了规范CH 筛查和诊治，内分泌和儿科专家组成工作组制定了本指南。指南包 括8 个部分40 个问题，做出64 个推荐。指南强调新生儿足跟血筛查促甲状腺素(thyroid stimulating homone,TSH)是早期发现CH 的有效方法；对于CH 患儿，应尽早、足量使用左 甲状腺素治疗；定期监测并维持血清TSH 和游离甲状腺素(free thyroxine,FT₄ )在目标范 围内，能显著改善患儿的预后。本指南旨在为临床医师对CH 诊治做出临床决策提供参考。
【关键词】先天性甲状腺功能减退症；诊断；治疗
先天性甲状腺功能减退症(CH),简称先天性甲减，是一种新生儿常见的内分泌系统疾病，
严重影响儿童生长发育及智力。2009 年2 月国家卫生健康委员会发布的新生儿疾病筛查管
理办法，其中就包括CH。我国自20 世纪80 年代开展CH 筛查以来，全国新生儿筛查覆盖率
已经达到98%以上，显著改善了患儿的预后。为了进一步落实“健康中国2030”规划纲要，
规范CH 的筛查、诊断、治疗和随访，加强CH 全生命周期的管理，中华医学会内分泌学分会 和中华医学会儿科学分会组织专家共同制定了中国CH 诊治指南。
本指南借鉴了2021 年欧洲儿科学会和欧洲内分泌学会指南的撰写模式，列出临床问题
并进行解释，最后做出推荐，推荐条款按照推荐、评估、发展和评价的分级(the Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation,GRADE)标准给出推荐
强度等级和证据质量分级(表1)。
本指南首先确定由内分泌和儿科专家组成的工作组，通过开放性调查收集拟撰写的临床
问题共8 个方面48 个问题，经过讨论确定了40 个问题。然后明确撰写分工，检索和评估相 关问题的循证医学证据。形成初稿后进行线下讨论，工作组根据修改意见形成第2 稿，之后 工作组又进行了两次线上讨论，分别形成了第3、4 稿。随后将指南送内分泌和儿科专家函 审，最后根据专家的审阅意见进行修改，形成指南终稿。
一、概况
1CH 的定义
CH 是指各种原因导致患儿出现长期或者短期的甲状腺激素不足或者激素不能正常发挥 其生理作用所引起的一组新生儿异质性疾病。若患儿出生后治疗不及时，将会导致生长发育 迟缓和智力低下，给家庭和社会造成严重的负担。CH 在早期往往缺乏特异性症状，在新生 儿期不进行CH 的筛查，往往会延误诊断和治疗。
2.CH 的病因分类
CH 按其发病的部位，可以分为原发性、中枢性和外周性CH 三大类。
原发性CH 是由甲状腺异常导致的甲状腺功能减退，临床上最常见。根据病因分为两类：
一类是由于甲状腺发育异常引起的CH,可以表现为甲状腺异位、缺如或发育不良。在欧美，
约85%的CH 患儿由甲状腺发育异常引起。目前大多数甲状腺发育异常导致的CH 致病基因尚 不明确，已经发现的控制甲状腺发育的关键基因如PAX8、NKX2-1、FOXE1、NKX2-5 等，仅能 解释很少一部分(2%~5%)甲状腺发育异常所致的CH[1-2],由这些转录因子突变所致的CH 多 是常染色体显性遗传。国内研究人员对205 例CH 患儿就目前已知的19 个甲状腺发育不良相 关基因突变进行分析，发现90%以上CH 致病基因尚不清楚[34J。另一类是由甲状腺激素合 成障碍导致的CH,在欧美占CH 患者的15%左右。这种类型的CH 是由于甲状腺激素合成过程 中的关键基因，如甲状腺球蛋白(TG)、甲状腺过氧化物酶(TPO)、促甲状腺素受体(TSHR)、 双氧化酶2(DUOX2)、彭德莱综合征因子(Pendrin,又称SLC26A4)和钠碘同向转运体(NIS,又 称SLC5A5)等基因突变引起的[5]。在中国，近50%的CH 患者是由于甲状腺激素合成过程中 的关键基因突变所致，其中最常见的致病基因是DUOX2(约占37%)。这类基因突变导致的CH, 往往呈常染色体隐性遗传[3]。
中枢性CH 主要由下丘脑和垂体部位病变引起，最常见的原因是垂体发育异常导致的垂 体促甲状腺素(TSH)分泌不足，其主要是由于控制垂体发育过程中的关键基因突变导致，常 见的有PROP1、POU1F1LHX4、HESX1 等基因突变。其次是促甲状腺素释放激素(TRH)受体基因 突变。
外周性CH 主要由于外周组织对甲状腺激素不敏感导致，最常见于甲状腺激素受体β亚 基(THRB)突变和转运甲状腺激素进入细胞内的转运蛋白SLC16A2 基因[编码单羧酸转运蛋白 8(MCT8)]突变。
CH 根据其临床转归和是否需要长期治疗，可以分为永久性和暂时性/一过性。
永久性CH 指患儿原发性或继发性甲状腺疾病导致甲状腺激素合成和(或)分泌不足，需 要长期服用甲状腺激素替代治疗。暂时性/一过性CH 多是由于母亲使用抗甲状腺药物[6、母 亲或新生儿缺碘[7 或碘过量[8]、以及母体内有针对TSHR 的阻断性自身抗体[9]所致。干扰 甲状腺功能的药物，特别是碘和碘化剂，可能会导致短暂但严重的甲减[10]。因此，在产科 和新生儿科中，不推荐使用碘，如聚维酮碘(PVP-I)作为皮肤消毒剂，因为其很容易到达胎 儿的甲状腺组织，导致新生儿一过性甲减[11-12]。碘过量对早产儿来说可能更为严重，因 为碘脱逸效应(Wolff-Chaikoff 效应)直到足月才会逐渐完善。最近的研究发现，有些单基 因突变引起的CH,虽然存在致病基因突变，但仍然保留部分基因功能，如DUOX2 和TPO 等基 因的双等位基因突变，在儿童期后，随着生长发育需要的甲状腺激素减少，且由于甲状腺过 度肿大的代偿，可以出现伴有甲状腺过度肿大的暂时性/一过性CH[13]。
3.CH 临床表现
新生儿期：大多数CH 患儿出生时无特异性临床症状，不能依赖临床表现进行诊断。但 仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索，例如母亲妊娠时常感到胎动少，过期产、巨大 儿，新生儿黄疸较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力差、皮肤花 纹(外周血液循环差)、面部臃肿、前后囟较大、便秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。 如果中枢性甲减合并其他垂体激素缺乏，可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及面中线发育异 常，如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。
婴幼儿及儿童期：CH 如果不能及时诊断和治疗，在婴幼儿及儿童期临床主要表现为智 力落后及身高增长缓慢。患儿常有不同程度的身材矮小，可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、 唇厚舌大、面色苍黄)、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便秘、消化功能 以及心功能低下、贫血等生理功能和脏器功能低下表现[14]。
二、新生儿CH 筛查
1.为什么要开展新生儿CH 筛查?
新生儿CH 筛查是世界各国预防因CH 导致的智力低下最有效的方法。出生2 周内接受规 范的甲状腺激素替代治疗的患儿智力和非患病同胞无差异，治疗延迟往往会导致智力和生长 发育异常。大多数CH 患儿无特异性的症状，因此，只有通过新生儿筛查，才能早期发现和 诊断CH。及时治疗可以减轻甲状腺激素缺乏对神经发育的不良影响，筛查的成本低于因为C H 造成神经发育损害的医疗护理支出，具有很好的成本效益[15]。CH 已经列入我国法定筛查 的新生儿疾病，目前我国CH 筛查的覆盖率在98%以上[16-19]。
推荐2-1: 通过新生儿筛查早期发现和治疗CH,可以预防不可逆的神经发育迟缓，改善生
长发育。因此，应当依据法规在全国范围内开展新生儿CH 的筛查(A/+++)。
2.CH 筛查的方法及其有效性如何?
在新生儿CH 筛查的初期，应用甲状腺素(T₄ )还是TSH 作为筛选的指标曾经有争议，在 北美主要以T₄ 作为筛查指标，T₄ 异常者再测定TSH;而欧洲的一些碘缺乏地区多以TSH 为 筛查指标，TSH 异常者再测定T₄ 。应用TSH 作为主要筛查指标的缺陷是不能诊断中枢性CH (发病率1/75000),以及TSH 延迟升高的原发性甲减。而以T₄ 作为主要筛选指标，会使采样 时T₄ 正常、仅TSH 升高的患儿漏诊。由于TSH 诊断甲减的敏感性高，漏诊的中枢性CH 患 病率非常低，目前国际上多数国家采用TSH 作为筛查CH 的指标，我国的新生儿CH 筛查也采 用TSH。
推荐2-2: 筛查原发性CH 最常用的指标是TSH(A/+++)。
3.CH 筛查合适的采血时间是出生后多久?
健康足月新生儿在出生后11h 内，血清TSH 快速升到高峰，平均约80mU/L,随后在2d 内，TSH 水平迅速下降，出生后5~7d,血清TSH 接近正常成人水平[20]。因此，应将采血时
间选在出生后48h 至7d[21],避免在出生后24h 内采血。采血前充分哺乳，用75%酒精消毒，
在足跟内侧或外侧采血，擦去第1 滴血，将血液滴在专用滤纸片上(Schleicher&Schuell90
3),让血液完全浸透滤纸，室温下水平位自然晾干2~3h,装袋密封，于2℃~8℃的冰箱中保存，
5 个工作日内寄往当地的新生儿筛查实验室进行TSH 检测，实验室在收到样本后5 个工作日 内出具报告。
推荐2-3: 新生儿足跟血滤纸片干血斑测定TSH 的采血时间在出生后48h 至7d(B/+++)。 4.新生儿CH 筛查TSH 召回标准是多少?
目前新生儿筛查CH,干血斑TSH 浓度高于多少作为召回复诊的标准尚有争议。将召回T SH 浓度切点值降低，会增加召回的新生儿数量，但会减少CH 的漏诊。美国的一项研究在对 311390 例新生儿的筛查中发现，虽然以TSH>10mU/L 作为召回的标准，增加了需要召回的新 生儿数量，但漏诊的CH 明显减少[22]。但英国的一项研究表明，将TSH 筛查切点值从10mU /L 降至8mU/L,可能会减少漏诊率，同时不会增加假阳性筛查结果23]。意大利的一项回顾 性研究纳入85373 例新生儿，如果将TSH 召回切点值从7mU/L 进一步降至6mU/L,新增77 例 静脉血TSH 升高的新生儿(筛查时干血斑TSH 浓度在6~7mU/L 之间),然而由于随访时间比较 短，这些患儿是暂时性/一过性CH 还是永久性CH,以及疾病对这些患儿智力的影响有待进一 步评估[24]。降低TSH 的筛查切点值可能通过发现暂时性、轻度或者亚临床CH,导致CH 发 病率升高，但是这些患儿长期的神经发育情况以及是否需要终身治疗尚不清楚[25-26]。
一项研究分析了从1985 年至2001 年期间中国5524019 例新生儿CH 筛查数据，TSH 召 回切点值采用10~15mU/L,对TSH 高于切点值的样本，重复测定确认阳性后，召回筛查阳性 者测定静脉血游离三碘甲腺原氨酸(FT₃ )、游离甲状腺素(FT₄ )、TSH 来进一步确诊，结果 提示中国新生儿CH 发病率为1:300927]。一项对广西地区934804 例新生儿的筛查结果的回 顾性研究，发现将TSH 召回复诊的标准定义为8mU/L,CH 患病率为1:832,如果召回复诊的切 点值增加到10mU/L,CH 患病率为1:1026,漏诊率为18.9%[28J。2015 年至2020 年在广州筛
查CH,发现TSH 召回切点值从9mU/L 升高到10mU/L,减少召回1579 例，但是会漏诊31 例(2. 48%)暂时性/一过性CH 患者[29]。
考虑到CH 如果不能早期及时治疗，将会产生严重的智力发育障碍，而国内各地区的地 域环境及人群分布不同，TSH 水平存在差异性，因此，建议TSH≥8~10mU/L 作为召回复诊的 标准。筛查中发现TSH 升高超过阳性切点值，即为CH 筛查阳性，由筛查中心通知送检医院 及患儿监护人到指定的医疗机构复查。如有可能，应在1 周内对新生儿进行临床评估和静脉 血甲状腺功能检测。
推荐2-4 :干血斑筛查TSH,召回并评估新生儿CH 的TSH 阳性切点值为≥8~10mU/L(B/++
0)。
推荐2-5 :新生儿CH 筛查结果阳性，由筛查中心通知监护人及送检医院，新生儿应尽快 到指定的医疗机构进行复查(A/++0)。
三、CH 诊断
TSH 筛查结果阳性的新生儿必须立即检测血清甲状腺功能(TSH 和FT₄ )以确定CH 的诊
断。如果母亲无妊娠期甲状腺相关药物使用史，静脉血TSH 大于年龄特定参考范围上限或F T₄ 低于年龄特定参考范围下限(见附表1~3),可以诊断CH。但是，要根据TSH 或FT₄ 水平 决定是否开始进行左甲状腺素(LT₄ )治疗。如果筛查阳性者母亲有甲状腺功能亢进症(以下 简称“甲亢”)史、服用抗甲状腺药物治疗、妊娠期缺碘或者甲减未治疗、妊娠期TSHR 阻断 性抗体阳性，患儿第1 次血清学确诊试验提示TSH 升高，建议复查后决定是否诊断CH 和治 疗。
推荐3-1: TSH 筛查结果阳性的患儿，应进行甲状腺功能检测，包括血清FT₄ 和TSH,以
明确诊断(A/++0)。
推荐3-2: TSH 筛查阳性的患儿，如果母亲有甲状腺疾病病史[甲状腺功能异常史，服用 影响甲状腺功能药物史，或促甲状腺素受体抗体(TRAb)阳性],确诊试验TSH 升高，建议复查 甲状腺功能后决定是否能够诊断CH(B/++0)。
根据CH 患儿的病史(妊娠前母体甲状腺状况、用药史及家族史)[30]、临床表现和血清 甲状腺功能检测结果来判断CH 的严重程度。初始总甲状腺素(TT₄ )低于40nmol/L(相当于F T₄ 低于5.5pmol/L)的CH 患儿比TT₄ 正常的儿童智商降低10 分31]。82 例10d 龄的新生儿 甲状腺功能检测结果发现，FT₄ 在参考范围的2.5%、中位数和97.5%对应的数值分别为15. 2pmol/L、22.5pmol/L 和32pmol/L³2,因此建议根据血FT₄ <5pmol/L、5pmol/L≤FT₄ <10pm ol/L 和10pmol/L≤FT₄ <15pmol/L 来代表不同的严重程度，可以分为重度、中度或者轻度C H。
推荐3-3: 根据病史、临床表现和甲状腺激素水平综合评估CH 严重程度(B/+00)。
甲状腺超声检查：甲状腺是一种浅表器官，可以采用高频探头(10~15MHz)超声成像。超 声检查是一种无创、非辐射、经济的成像技术，但高度依赖检查者的技术水平。主要用于确 定是否有甲状腺，以及甲状腺位置、大小和结构。新生儿的甲状腺体积在(0.84±0.38)mL 到(1.62±0.41)mL 之间[33-351,出生后前3 周无显著变化[36]。
甲状腺核素扫描：对于异位甲状腺，放射性核素扫描要优于超声检查。异位甲状腺可存 在于从舌盲孔到甲状软骨的正常甲状腺胚胎下降路径上的任何个部位。如果超声没有检出异 位甲状腺组织，同位素扫描可有助于识别甲状腺功能不全(缺乏摄取)、原位腺体发育不全、 正常或大的原位腺体是否存在核素摄取能力异常。核素扫描应在LT₄ 治疗开始前，或者治 疗后5~7d 内进行，以避免TSH 抑制对核素扫描结果的影响，并且核素检查不应该耽误LT₄
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