人用药品注册技术要求国际协调会议

ICH 协调指导原则

分析方法开发 Q14

最终版本 2023 年 11 月 1 日采纳

根据 ICH 进程，本指导原则由相应的 ICH 专家工作组制定，并已提交给管理当局征询 意见。在 ICH 进程的第四阶段，最终草案推荐给 ICH 地区的监管机构采纳。

Q14 文件历史沿革

代码	历史	日期
Q14	ICH 大会成员认可作为第二阶段草案并发布，对外公开	2022年3月24日
	征求意见。
Q14	第四阶段，ICH 大会的监管成员国已采纳	2023 年/11 月/1日

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ICH 协调指导原则

分析方法开发

Q14

ICH 共识指导原则

目录

1.	前言**......................................................................................................................... 1**
1.1	目的......................................................................................................................... 1
1.2	范围......................................................................................................................... 1
2.	分析方法的一般考虑**.............................................................................................. 1**
2.1	分析方法开发的基础方式与增强方式................................................................... 2
2.2	分析方法生命周期.................................................................................................. 2
3.	分析目标概况**.......................................................................................................... 3**
4.	分析方法开发和持续改进过程中的知识管理和风险管理**.................................... 4**
4.1	知识管理................................................................................................................. 4
4.2	风险管理................................................................................................................. 4
5.	分析方法的耐用性和参数范围评估**....................................................................... 4**
5.1	耐用性..................................................................................................................... 4
5.2	分析方法参数范围.................................................................................................. 5
6.	分析方法控制策略**.................................................................................................. 6**
6.1	分析方法的既定条件.............................................................................................. 6
7.	分析方法的生命周期管理和批准后变更**............................................................... 7**
8.	多变量分析方法的开发：其他注意事项**............................................................. 10**
9.	实时放行检测分析方法的开发：其他考虑**......................................................... 14**
10.	分析方法相关信息的提交**.................................................................................... 14**
10.1	一般监管考虑和文件............................................................................................ 14
10.2	增强方式的文件.................................................................................................... 15
10.3	多变量分析方法文件............................................................................................ 15
11.	术语表**................................................................................................................... 16**
12.	参考资料**............................................................................................................... 22**
13.	附录**....................................................................................................................... 23**
13.1	附录A：ICH Q14原则的应用示例...................................................................... 23
	13.1.1 小分子原料药（DS）中作为特定工艺杂质的立体异构体的测定_............ 25_
	13.1.2 抗_TNF-α_单克隆抗体的效价 测定_............................................................. 30_

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ICH Q14 指导原则

• 13.2 附录 B：多变量模型生命周期组成部分示例 ...................................................... 36

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ICH Q14 指导原则

1 1. 前言

2 1.1 目的

3 本指导原则描述了基于科学和风险管理进行分析方法开发和维护的方式，以用于 4 原料药和制剂的质量评价。 ICH Q8“ 药品研发 ” 中建议的系统方法与 ICH Q9“ 质量风险 5 管理 ” 中的原则也可用于分析方法的开发和生命周期管理。进行分析方法开发时，可使 6 用基础（即传统）方式或增强方式要素。 此外，指导原则还阐述了多变量分析方法开 7 发和实时放行检测（ RTRT ）的其他注意事项。

8

本指导原则是对 ICH Q2“ 分析方法验证 ” 的补充。

9 使用 ICH Q12“ 药品生命周期管理的技术和监管考虑 ” 中所述工具，基于风险管 10 理、对分析方法的全面理解以及符合性能特征的预设标准，本指导原则描述了分析方 11 法变更管理原则。应用增强方式进行分析方法开发所获得的知识，可更好地保证方法 12 性能，可作为分析方法控制策略的基础，并且有机会使相关批准后变更的监管方法更 13 加高效。

14 本指导原则还说明了在通用技术文档（CTD）格式（ ICH M4Q“ 人用药物注册通用 15 技术文档）中分析方法开发和相关生命周期信息的提交。可向监管机构提交与分析方 16 法开发相关的信息和知识，从而提供分析方法适用于预期目的的进一步证据。尽管基 17 础方式依旧是一种认可的方式，但申请人也可以决定提交额外的开发数据和知识，其 18 可能有助于与监管机构就批准后变更管理进行沟通。

19

1.2 范围

20 本指导原则适用于商业化的原料药和制剂（下文简称为“产品”）放行和稳定性检 21 测所用的分析方法。基于风险评估，本指导原则也适用于作为控制策略（ ICH Q10“ 药 22 品质量体系 ” ）部分使用的其他分析方法。本指导原则中描述的科学原则可采用与阶段 23 相适应的方式用于临床开发期间所用的分析方法。

24

2. 分析方法的一般考虑

25 开发目的是获得适用于预期目的的分析方法：在可报告范围内，按照所需的专属 26 性 / 选择性、准确度、精密度，测定被分析物一项或多项属性。分析方法验证中考虑的 27 性能特征描述详见ICH Q2。

28 本节描述了分析方法开发的基础方式和增强方式。尽管基础方式依旧是开发适用 29 于预期目的的稳健分析方法的可接受方式，但增强方式的部分或全部要素可用于支持 30 分析方法的开发和生命周期管理。

31

1

ICH Q14 指导原则

• 32 在某些情况下，测定条件略作修订或不修订，分析方法就可应用于多种产品。对 33 于此类平台分析方法的新应用，后续开发可进行缩简，并且根据科学和风险评估的合 34 理依据，可省略某些验证试验。

• 35 开发研究期间获得的数据（例如，来自实验设计（DoE）研究的耐用性数据）可 36 用作相关分析方法性能特征的验证数据的一部分，不一定需要重复研究。

• 37 2.1 分析方法开发的基础方式与增强方式

• 38 分析方法开发应至少包括以下要素：

• 39

• 40

  • 确定需要检测的产品属性；

  • 选择适当的技术及相关仪器或适宜设备；

• 41 开展研究以对分析方法的性能特征进行评价，例如在可报告范围内的专属性、 42 准确度和精密度（包括校准模型、范围上限和/或下限）和耐用性。

• 43

  • 记录分析方法，包括分析方法的控制策略。

• 44 增强方式提供了一种系统的方式来开发分析方法、完善分析方法的知识，并证明 45 对分析方法的理解。对产品和工艺的理解可以确定待检测的质量属性。相关性能特征 46 的预期性能标准应记录于分析目标概况（ATP）。除了基础方式中所述要素之外，增 47 强方式还包括下列一项或多项要素：

• 48

  • 进行风险评估和评估先验知识，以识别可能影响方法性能的分析方法参数。

• 49 进行单变量或多变量实验和/或建模，以探索已确定的分析方法参数的范围和相 50 互作用。

• 51 拟定分析方法控制策略，包括相关分析方法参数的设定值和/或范围。这些可能 52 包括已证实的分析方法可接受范围（ PAR ）和 / 或方法可操作设计区域 53 （MODR）。

• 54 将增强方案的要素应用于分析方法开发，可更好地理解分析方法参数对分析方法 55 性能的影响，并为生命周期管理提供更大的灵活性，例如更宽的操作范围、一组更为 56 合适的既定条件（ EC ）及相关报告类别。

• 57 2.2 分析方法生命周期

• 58 图1描述了与产品生命周期相关的分析方法生命周期的要素。本指导原则描述了分 59 析方法开发和变更管理方式，而分析方法验证在ICH Q2中描述。根据分析方法的预期 60 目的和所采用的开发方式，各要素的顺序和程度可能有所不同，并且多个要素可能同 61 时存在。

• 62

2

ICH Q14 指导原则

63 图 1 ：分析方法生命周期

64

先验知识
分析方法开发
产品和工艺理解 技术选择 风险评估 参数设定值和 / 或范
围的确定
新技术 分析方法控制策略的
定义
分析目标
控制策略 - 需要
概况（ ATP ）
检测的属性
性能特性/标
变更 验证
准
分析方法
验证
产品和 / 或控制策
略变更 - 需要检 持续改进
测的属性 常规使用和持续监测
变更管理
分析方法生命周期
方法技术范围/ 内

65

• 66

3. 分析目标概况

67 根据对产品和工艺的理解（ ICH Q8 和 ICH Q11“ 原料药开发和生产 ” ），可识别出 68 需要分析测定控制的关键质量属性（ CQA ），这些属性可能包含在目标产品质量概况 69 （QTPP）中。测定需求可记录到ATP中，这构成了分析方法开发的基础。ATP包括对 70 分析方法预期目的的描述、待测产品属性的适当细节、以及性能特征及相关性能标 71 准。ATP包括单个或多个质量属性的测定要求。ATP决定分析技术的选择。多种可用 72 的分析技术可能符合性能标准。在技术选择时应考虑操作环境（例如，近线、在线或 73 离线）。一旦选定技术之后，ATP可用于获得适当分析方法属性和分析方法验证性能 74 标准的基础（ICH Q2）。ATP的正式记录和提交并非强制性要求，但无论选择何种开 75 发方法，ATP的正式记录和提交都有助于促进监管沟通。

76 ATP还有助于分析方法的持续监测和持续改进。在整个生命周期内对ATP进行维 77 护，ATP也可用作生命周期管理的依据，以确保现有的、修订的或新的分析方法始终 78 适用于预期用途。

• 79

  • ATP的示例见附录A。

• 80

3

ICH Q14 指导原则

• 81 4. 分析方法开发和持续改进过程中的知识管理和风险管理

• 82 4.1 知识管理

83 与产品和生产工艺开发相同，知识管理（ICH Q10）在分析方法开发和分析方法 84 生命周期管理中起到关键作用。

85 在分析方法开发和生命周期管理中，先验知识可直接或间接地用于指导决策。先 86 验知识可以是来自公司自有开发和分析经验的内部知识、外部知识如参考科学和技术 87 出版物或已确定的科学原理。

88 先验产品知识在确定适当的分析技术方面具有重要作用。对最佳做法、最先进技 89 术以及监管预期的了解，有助于为特定目标选择最合适的技术。可利用现有平台分析 90 方法（例如，通过紫外光谱法测定蛋白质含量）对特定产品的属性进行评价，而无需 91 进行额外的方法开发。

92 随着不断获取新的信息，应在整个产品生命周期内积极管理分析方法相关知识。

93 4.2 风险管理

94 鼓励通过质量风险管理（QRM）帮助开发稳健的分析方法，从而降低性能不佳和 95 报告结果不正确的风险。风险评估通常在分析方法开发早期阶段进行，在得到更多新 96 信息时应进行更新。风险评估可以是正式的，也可以是非正式的，并可使用先验知识 97 支持。

98

ICH Q9 附录 1 中所述风险评估工具可用于

• 99 确定可能影响分析方法性能的分析方法参数（因子和操作步骤），例如附录A

• 100 图2（Ishikawa图）；

• 101

• 102

103

• 评估分析方法参数对分析方法性能的潜在影响；

• 确定需进行实验研究的分析方法参数并考虑优先级；

• 确定持续监测的需求和范围，作为风险审查的一部分；

104 风险沟通应用于支持分析方法性能在整个生命周期内的持续改进。质量风险管理 105 的结果应记录到申请人的药品质量体系（PQS）的相关部分（ICH Q10）。

• 106 5. 分析方法的耐用性和参数范围评估

107

5.1 耐用性

• 108 分析方法的耐用性用于衡量正常使用期间满足预期性能标准的能力。耐用性是通 109 过有意改变分析方法参数来测试，应考虑分析持续时间（包括样品制备液及试剂的稳 110 定性）。在耐用性研究期间，先验知识和风险评估可为研究参数的选择提供参考。应 111 研究那些在预期使用期间可能影响分析方法性能的参数。

112

4

ICH Q14 指导原则

113 对于大多数分析方法，耐用性评价是在开发期间进行的。如果开发期间已经进行 114 了耐用性评价，则根据 ICH Q2 ，在验证期间无需重复进行评价。验证研究数据（例 115 如，中间精密度）可作为耐用性评价的补充。对于一些固有参数变异性较高的分析方 116 法（例如，需要生物试剂的分析方法），在耐用性研究期间可能需要研究更宽的参数 117 范围。多变量方法的耐用性可能需要更多考虑（参见第8章）。应记录耐用性评价结 118 果，并在分析方法的控制策略中体现。

119

5.2 分析方法参数范围

120 研究参数范围的试验可提供关于分析方法性能的额外知识。相应的分析方法属性 121 和相关标准可以由ATP确定。单个参数的单变量检测可为分析方法确立PAR。

122 123 124

在增强方式中，可通过多变量实验（DoE）对相关参数范围及其相互作用进行研 究。应使用风险评估和先验知识确定需要实验研究的分析方法参数、属性以及相关范 围。分类变量（例如，不同仪器）也可视为实验设计的一部分。

125 开发研究的结果应提供对分析方法参数（输入）和分析方法响应（输出）之间关 126 系的理解。基于这些结果，可为某些参数规定固定值。对于其他参数，可定义PARs， 127 剩余的参数则可纳入一个MODR中。一个MODR由两个或多个变量的组合范围组成， 128 在该范围内分析方法适用于预期目的。

129 申请人根据开发和验证数据拟定分析方法参数设定的固定值、 PARs 和 / 或 130 MODRs，应取得监管机构批准。在批准的PAR或MODR内变化不需要通知监管机构。 131 进行PAR和/或MODR的分析方法验证只需要针对分析方法开发数据未能涵盖的性 132 能特征。出于实际原因并遵循基于风险的考虑，可能没有必要或不可能对整个MODR 133 进行验证。验证数据必须涵盖分析方法中预期常规使用的PAR或MODR部分（通常为 134 预期操作条件或设定值）。验证试验的范围应根据具体情况进行论证。

135 将来对于PAR或MODR范围内操作条件的变更，应对额外验证试验的必要性和程 136 度进行评估。分析方法验证策略，如，作为分析方法验证方案的一部分，可以定义进 137 行额外验证的必要程度。 138

5

ICH Q14 指导原则

139 6. 分析方法控制策略

140 分析方法控制策略应确保分析方法在其整个生命周期内的常规使用中适用于预期 141 目的。控制策略由一组控制项组成，这些控制项源自当前对分析方法的理解，包括开 142 发数据、风险评估、耐用性以及先验知识。分析方法控制策略应在验证前设定（ ICH 143 Q2 ），并应在验证完成后进行确认。

144 分析方法控制策略包括需要控制的分析方法参数和作为分析方法一部分的系统适 145 用性试验（SST）。分析方法中应描述进行各项分析检测所需的步骤。分析方法描述 146 可能包括（但不限于）样品、标准物质和试剂、供试品和对照溶液的制备、仪器的使 147 用、校准曲线的生成、重复次数、计算可报告结果所用公式以及其他必要步骤。描述 148 应达到有经验的分析人员进行分析和结果判断所必需的详细程度（例如，各国药典収 149 载的相似产品标准的详细程度）。

150 SST取决于分析方法的类型和目的，通常采用一种或多种预先确定的物质（包括 151 使用阳性对照和/或阴性对照）进行。SST的设计是为了确认所选分析方法的属性。可 152 接受标准应基于分析方法性能标准。应基于风险评估、由开发数据获得的知识和理解 153 来选择SST的组成。在分析期间，系统适用性试验用于确认测定系统、与分析方法相 154 关的分析操作是否适合预期目的，并能够检测不可接受的性能。分析方法结果的有效 155 性取决于SST结果。在增强方式中，为保证方法性能而精心设计一套SST参数和标准， 156 可作为降低风险的一个重要措施。对于依赖多变量模型的分析方法，应使用合适的软 157 件工具确认数据质量。

158 除SST外，可能还需要进行样品适用性评估，以确保样品响应可接受。分析方法 159 属性的预设可接受标准是为验证的分析方法（通常用于生物制品）而开发的，如果测 160 定的样品响应值符合分析方法属性的预设可接受标准，则认为样品和/或样品制备液是 161 适用性。在这些情况下，样品适用性与SST结果合格一起作为结果有效的先决条件。 162 样品适用性评估通常包括对标准物质和供试品之间响应相似性的评估，也可能包括样 163 品基质产生干扰信号的可接受水平的要求。对于依赖多变量模型的分析方法，可使用 164 适当的软件工具确认样品适用性评估，这类工具能检查样品是否在模型适用范围内。 165 这一过程通常称为数据质量检查。

166 为符合PQS预期，建议对所选分析方法的输出结果进行持续监测，以识别任何可 167 能的趋势。对分析方法输出结果进行审核，有助于方法生命周期的管理，且能够主动 168 采取干预措施以避免失效情况。

169

6.1 分析方法的既定条件

170 根据 ICH Q12 ，申请人对分析方法可以提出既定条件（ECs）。ECs可使用第2章中 171 提到的工具来识别，工具包括风险评估、先验知识以及单变量和/或多变量实验的结 172 果。ECs的性质和程度取决于分析方法的开发方式、复杂性以及已证明的对于参数和 173 其他因素如何影响分析方法性能的理解。

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