(19)国家知识产权局
(10)申请公布号 CN 114805214 A (43)申请公布日 2022.07.29
(21)申请号 202210399504.X
(22)申请日 2022.04.15
(71)申请人 汉瑞药业（荆门）有限公司 地址 448000 湖北省荆门市掇刀区兴化三
(72)发明人 柴金柱 羊智成 陈杨 李堃 杨涛
(74)专利代理机构 武汉凌达知识产权事务所 (特殊普通合伙) 42221
专利代理师 刘念涛
(51)Int.Cl.
C07D 233/90(2006.01)
权利要求书1页 说明书3页
(54)发明名称
一种依托咪酯的制备方法
(57)摘要
本发明公开了一种依托咪酯的制备方法，先 将S‑1‑苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程 中加入乙酸或对甲苯磺酸，得到的(S,E)‑2‑((1‑ 苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲基 异腈反应，在反应的过程中加入碳酸钾，得到依 托咪酯。本发明路线短，原料便宜，副产物少，易 于纯化，节约成本。
权 利 要 求 书
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CN 114805214 A
1.一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：按照先后顺序包括以下步骤
S1，将结构式为 的S‑1‑苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程中加入乙
酸或对甲苯磺酸，得到结构式为 的(S,E)‑2‑((1‑苯乙基)亚氨基)
乙酸乙酯；
S2，将(S,E)‑2‑((1‑苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，在反应 的过程中加入碳酸钾，得到依托咪酯。
2.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中的反应 溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中的反应 溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1 具体为：
向反应瓶中加入反应溶剂100～200ml，接着加入10～20 g的S‑1‑苯乙胺，再加入50%的 乙醛酸乙酯的甲苯溶液18～35 g，加入乙酸0.5～2 g升温到100～110℃，搅拌12h，TLC中控 反应完毕，减压浓缩得到17～33g淡黄色的固体(S,E)‑2‑((1‑苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2 具体为：
向反应瓶中加入反应溶剂100ml～300ml，接着加入10～15 g的(S,E)‑2‑((1‑苯乙基) 亚氨基)乙酸乙酯，再加入15～22 g对甲基苯磺酰甲基异腈，加入16～20g碳酸钾，升温到90 ℃搅拌4小时，过滤浓缩得到粗品，加入100～150ml正庚烷和20～30ml乙酸乙酯重结晶，升 温到50～60℃搅拌1小时，降温至20～30℃搅拌4小时，过滤得到8.5～14g白色固体依托咪 酯。
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说 明 书
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CN 114805214 A
[0001] 本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种依托咪酯的制备方法。
[0002] 依托咪酯于1964年合成，1972年被用于临床后，很快由于它的理想药代动力学特 点即对心血管血流动力学稳定、呼吸抑制小、中枢神经Chemicalbook系统脑保护的良好影 响变得流行，这些优点使它被用于儿童和成年人的麻醉诱导和维持。自从上世纪80年代以 来，有了依托咪酯抑制肾上腺皮。
[0003] Laha，Joydev K .；Cuny，Gregory D .Journal of Organic Chemistry，2011， vol.76，#20p.8477‑8482报道了一种依托咪酯的合成方法。
[0004]
[0005] 该路线采用Mitsunobu反应，一步得到依托咪酯。但该反应会产生三苯基氧磷的副 产物，以及依托咪酯的异构体。三苯基氧磷和异构体在后处理过程中很难除去，需要过柱纯 化，不适合放大生产。
[0006] 本发明的目的在于提供一种依托咪酯的制备方法，以解决上述背景技术中提出的 问题。
[0007] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种依托咪酯的制备方法，按照先 后顺序包括以下步骤
[0008] S1，将结构式为 的S‑1‑苯乙胺与乙醛酸乙酯反应，在反应的过程中加入
乙酸或对甲苯磺酸，得到结构式为 的(S,E)‑2‑((1‑苯乙基)亚氨基)乙
酸乙酯；
[0009] S2，将上述步骤得到的(S,E)‑2‑((1‑苯乙基)亚氨基)乙酸乙酯与对甲基苯磺酰甲 基异腈反应，在反应的过程中加入碳酸钾，得到依托咪酯。
[0010] 所述的一种依托咪酯的制备方法，其步骤S1中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二 氧六环中的一种。
[0011] 所述的一种依托咪酯的制备方法，其步骤S2中的反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、二 氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或多种。
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