哈尔滨医科大学研究生学位论文声明

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目 录

中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·1 英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯3
1、文献综述⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5
1．1糖尿病与认知损害的相关性⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯5
1．2胰岛素在脑内的生物作用方式一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6
1．3胰岛素影响认知的机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6
1．3．1胰岛素及其信号转导通路的异常⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯6
1．3。2胰岛素对Tau蛋白过度磷酸化及B淀粉样蛋白沉积的影响⋯⋯⋯⋯7
1．3．3胰岛素与神经营养因子缺乏⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7
1．3．4胰岛素对海马突触可塑性的影响⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯8
2、前 言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯10
3、材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12
3．1研究对象⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12
3．1．1研究对象⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12
3．1．2 MCI的诊断标准⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12
3．1．3糖尿病诊断标准⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯12
3．1．4排除标准⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·13
3．2研究方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13
3．2．1一般信息采集⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13
3．2．2认知功能检查⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯13
3．2．3血管性痴呆及抑郁症的排除检查⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14
3．2．4体重指数(body II]aSS index，BMI)的检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14
3．2．5血压的测量⋯⋯⋯⋯⋯⋯小⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14
3．2．6生化指标的检测⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14
3．3统计学处理⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯14

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哈尔滨医科大学硕士学位论文

中文摘要

目的：随访进行观察2型糖尿病(T2DM)并发轻度认知功能损害(Mild Cognitive Irnpaimaent，MCI)的患者，经过口服降糖药物和胰岛素治疗前后，血糖 控制及简易精神状态量表(Mini—mental^state examination，MMSE)和蒙特利尔认 知评估量表(Montreal CognitiveAssessment，MOCA)评分的变化情况，从而探讨 胰岛素对其认知功能影响的意义。

方法：对在哈尔滨医科大学第二附属医院的老年病科、内分泌科以及地方病 科住院的2型糖尿病患者，采用MMSE及MOCA两个量表进行认知功能检查， 筛查出伴发MCI的患者。将所有入选者随机分为两组，并对其进行随访观察治 疗，疗程共为6个月，最后进行数据统计分析，比较两组患者在治疗前后的生化 指标，血糖控制情况，以及认知功能状态、MMSE和MOCA评分的变化情况。 其中MCI患者参照Peterson制订的诊断标准，2型糖尿病参照1999年WHO制 定的糖尿病诊断标准。所有研究对象的文化程度，均在小学及以上；收集所有入 选者的一般基本资料，其内容主要包括：年龄、性别、身高、体重、受教育时问、 职业、T2DM病史、家族史、既往病史、精神性药物以及激素类药物应用史，并 给予测量血压，进行全面的体格检查，患者在治疗前后并分别测量胆固醇 (T-CH)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、糖化血红蛋白(HbAIC)， MMSE及MOCA量表评分。依据入选标准和排除标准，最终入选者共63例， 将其随机分为两组：口服降糖药物组31例，胰岛素治疗组32例，两组患者均以 饮食及运动作为基础治疗方法，同时口服降糖药组给予降糖药阿卡波糖和或二甲 双胍，胰岛素治疗组给予皮下应用胰岛素诺和灵30R，两组患者均观察治疗6个 月。

．结果：观察治疗6个月后，经数据统计分析后得出(1)治疗前、后两组患 者血脂无明显变化，组问差异亦无显著性意义白>o．05)；(2)治疗前、后两组 患者的糖化血红蛋白均有所显著下降◇<o．01)，但两组间比较差异没有显著性 统计学意义(矽>0．05)；(3)经胰岛素治疗后的患者，其认知功能状态较治疗前

胰岛素对2型糖尿病患者MCI影响的研究 有所改善，MMSE和MOCA评分较前有所提高，统计学差异有显著性意义(p <0．05)；(4)口服药物治疗组随访前后的认知功能状态、MMSE及MOCA的 评分比较均无明显变化，没有统计学差异(p>0，05)。

结论：选用胰岛素治疗糖尿病患者，不仅能有效控制其血糖，而且能明显提 高2型糖尿病并发轻度认知功能损害患者的MMSE及MOCA评分，从而使患者 的认知功能状态得到改善，提示胰岛素可能对神经细胞具有一定营养作用，并且 尽早应用胰岛素进行干预治疗，可能会逆转神经发生障碍和学习记忆等认知功能 的异常，这将有利于防治痴呆的发生。同时采用MMSE及MOCA两个量表进行 检测，可以更加准确快速的筛查出(Alzheimerdisease，AD)的高危人群，并较好地 反应患者的真实情况，为治疗AD提供一个最佳治疗的时间窗。

关键词：2型糖尿病；胰岛素；轻度认知功能损害；简易精神状态检测量表； 蒙特利尔认知评估量表

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哈尔滨医科大学硕二I=学位论文

Research Insulin^{inPatientswith} Type^{2DiabetesontheEffects} of Mild Cognitive Impairment

Abstract

Objective：observation^{oftype2diabeteswithmild} cognitive^dysfunction (Mild Cognitive Impairment MCI)patients before and after treatment by oral hypoglycemic drugs^and insulin，blood sugar control and the mini—mental state examination(Mini—mental state examination，MMSE)and Montreal cognitive Assessment(Montreal Cognitive^{Assessment，MOCA)scorechanges，inorder} to explore^the significance^{oftheinsulinon} cognitive^function． Methods：cognitive^{functiontestson} type^2diabetes patients^{with MMSEand} MOCA，the patients^from department^of Geriatrics，Endocrinology,and^endemicin Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University,Screening out^concurrent MCI patients，randomization then follow-up^{observation6months，then} compare two groups of patients on blood sugar situation，as^wellas cognitive^functional status， MMSE and MOCA score changes．MCI patients refer to the diagnostic criteria developed by Peterson，type^{2diabetesrefertothe} diagnostic^criteria developed^by WHO in 1 999．The^education lev．el^{ofallselected} is primary and above general information of all objects include：gender,age，height，weight，occupation，education time，T2DM history,past^medical history,family^{history,mentaldrugs andhormones} history^of drug^use，and comprehensive^{physicalexamination，beforeandafter} treatment Measuring blood pressure，triglyceride(TG)，total cholesterol(T-CH)， low—density lipoprotein^{cholesterol(LDL)，glycatedhemoglobin(HbA1 C)，the} MMSE and MOCA scale score．According to the inclusion criteria^andexclusion criteria、a^{totalof60caseswere} chosen，which^were randolnly^{dividedintotwo} groups：oral．drugs^{group’andinsulin—treatedgroupandtherewere30casesineach} group．Diet^{andexercisetherapyweretakenasthefoundationtreatmentforthetwo} groups．|The oral—drugs group^{use metforminoracarboseandtheinsulin。treatedgroup} were inj^{ectedinsulin30r} subcutaneously．Both groups^{took6 monthsas} a course of

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胰岛素对2型糖尿炳恁者MCI影响的埘艽

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treatment．

Results：after 6 months’treatment，(1)there^wasno significant^differenceof blood pressure and^{blood-fatinthetwo} groups^{beforeandaftertreatment} p>O．05)； (2)The Hemoglobin^{A I Chasdecreasedbeforeandaftertreatmeninthetwogroups} but^the changes have no significant^{difference∞>0．05)；(3)stateofcognitive} function^of patients in insulin-therapy group^was improved^and the MMSE and MOCA scores were hnproved，the differences^have statistically significance p<0．05)； (4)The cognitive^{functionstatus，MMSEandMOCA} scores in oral—drugs group treatment group have nO statistical differences before^andafterthe treatment(P> 0．05)．

Conclusion：Treating diabetes by Insulin can not only control blood sugar effectively,but^can improve^{theMMSEandMOCA} scores and cognitive^function significantly for patients with type 2 diabetes mellitus accompanying^with mild cognitive impairment，Which^{showsthatinsulinhascertainnutritionalfunction} on nerve cell and insulin intervention treatment as soon as possible Can reverse neurological disorder and abnormal learning^and memory^and will prevent the occurrence of dementia．Using^both MMSE^and MOCA^scalesfor testing^atthesame time call screen out the the peopie^who are high-risk to AD more accurately^and rapidly,and can better^reflectreal situationi of patients，SO provide^{abesttreatment} time window for the treatment ofAD．

Key words：Type 2 diabetes；insulin；Mild cognitive impairment； mini-mental state examination；Montreal Cognitive^Assessment

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哈尔滨医科大学硕士学位论文

1、文献综述

随着人们生活方式的改变和老龄化的进程，2型糖尿病和痴呆正在成为老年 人群的重要公共卫生问题，越来越多的证据表明，糖尿病是导致痴呆的高危因 素“刊。认知功能受损的发生与糖尿病存在着密切联系。其中包括胰岛素生物作 用异常的影响。

1．1糖尿病与认知功能受损的相关性

在当今时代，糖尿病可以说是一种很常见的代谢综合征，其发生是由多种原 因引起的胰岛素分泌不足，不管是绝对或相对，从而引发了人体对糖、蛋白质、 脂肪等多种营养物质的代谢异常。按照发病原因，将其分为1型和2型，1型糖 尿病是常染色体遗传疾病，由于胰岛细胞功能受到破坏，使胰岛素生成减少，所 引发的糖尿病。2型糖尿病则主要是由于胰岛素的作用功能缺陷，造成胰岛素分 泌相对不足所引发的代谢障碍。

长期的糖尿病，可导致脑血管的改变，从而损害大脑的中枢神经系统，使大 脑在神经结构、神经递质、神经电生理等方面发生病理改变，引起认知功能发生 障碍。糖尿病患者中有60％一70％存在轻、中度认知功能障碍。主要表现为学习能 力下降，记忆力减退，语言、理解、判断等方面的认知功能受到影响。也可出现 神情的淡漠，表情呆滞，反应迟钝，严重者生活不能自理。而学习记忆功能障碍， 则是糖尿病中枢神经系统损伤的主要临床表现。其中1型糖尿病人认知功能损害 主要在联想记忆和学习技能、注意力方面，2型糖尿病人主要在学习和记忆方面， 可能存在记舷摄取过程的缺陷H1。而轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Impairment，MCD是指个体的社会职业或日常生活功能未受影响，是介于正常老 化和早期痴呆之间的一种临床状态吲。具有转化为痴呆的高风险，许多纵向研究 表明每年大约有10％～15％这类人会转变为痴呆，其中绝大部分是Alzheimer 病(AD)16]。2011年美国国立老年研究所和AD协会推荐了AD新的诊断标准n3， ” 将AD视为连续的疾病过程，包括轻度认知功能障碍前期(pre—MCI)、轻度认 知功能障碍期(MCI)以及痴呆期三个阶段。其中T2DM是MCI和AD重要的独

胰岛索对2型糖尿病患者MCI影响的研究

立危险因素陋1。因为AD是不可逆转的病程，T2DM和MCI作为AD的危险因素 及前期表现，成为人们研究的热点以及干预治疗AD的关键机会。

1．2胰岛素在脑内的生物作用方式

在外周循环中，胰岛素是人体的重要降糖激素，而在人的脑内也同样广泛存 在着胰岛素和胰岛素受体。脑内胰岛素主要由胰腺产生，少量由局部如海马、额 叶皮质等外分泌阳1。胰岛素可通过一定的机制穿过血脑屏障进入大脑，由胰岛素 降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)催化失活n⋯。曾有试验将胰岛素注射到 外周血液内之后，发现在脑脊液中，胰岛素的浓度引起了上升。而在部分的脑组 织中，胰岛素受体则主要存在于包括如海马、下丘脑、嗅球和边缘系统的神经元 细胞中。胰岛素受体的mRNA主要定位于神经元胞体上，并密集在下丘脑肾上 腺素能的神经元末端、海马CAl区的锥体的细胞轴突，并在海马、下丘脑、嗅 球及与认知功能密切相关的皮层脑区有丰富表达n“。在学习和记忆等高级脑功能 活动中，胰岛素与胰岛素受体发挥着一定的调节作用。

胰岛素对中枢神经系统认知的影响，目前大致存在有两种观点，其中一种说 法认为胰岛素主要通过影响脑内的葡萄糖代谢，另外一种则认为胰岛素是维持脑 组织神经存活的一种营养因子，对于有胰岛素受体集中分布的神经元起着支持以 ． 及保护的作用。

1-3胰岛素对认知功能影响的机制

1．3．1胰岛素以及信号转导通路的异常

在脑内胰岛素对神经调质发挥着调节作用，通过影响神经递质的释放和再摄 取，从而改善学习和记忆等认知能力。当发生糖尿病时，由于胰岛素的缺乏、胰 岛素受体障碍、转运异常或胰岛素受体后转运信号通路产生异常情况时，均可引 起包括MCI和AD等中枢神经系统功能异常的发生。葡萄糖作为大脑能量的主 要来源，还是胰岛素从神经元囊泡正常释放的必要条件。而胰岛素一胰岛素受体 信号通路对维持正常的大脑血流供应、氧化代谢、维持正常的内质网、高尔基体 功能以及正常的细胞周期发挥作用，并影响着脑内葡萄糖代谢。脑内胰岛素受体 在海马、下丘脑、嗅球及与认知功能密切相关的皮层表达丰富“”，而且局部可以 产生胰岛素，如果被破坏则可造成严重的学习和记忆功能的损伤。曾有试验向大

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． 堕堑鎏墨至!奎兰篁主兰簦笙奎 鼠脑室内注入小剂量链脲佐菌素(STZ)，使胰岛素受体脱敏，大鼠的学习、记 忆和认知行为出现明显缺陷，以及能力代谢、膜磷脂成分、胆碱能和儿茶酚胺能 功能异常。引。这些变化与MCI和早期AD的发生机理十分相似。由此可见，胰 岛素一胰岛素受体信号通路异常与认知功能的发生密切相关。

1．3．2胰岛素对Tau蛋自过度磷酸化以及p一淀粉样蛋白沉积的影响

在痴呆的发生中，Tau蛋白的异常磷酸化和p一淀粉样蛋白(AB)的神经毒性是 Z个重要的病理变化。而Tang等“31的评价和Leow等“引研究均提示，在MCt 的患者脑中也可以找到相同的病理改变。在中枢神经系统内胰岛索可以通过调节 AB的释放和清除而调节其水平n矾。有神经毒性的Ap的增加，可以促进老年斑 的形成和神经元的退行性改变。同时AB可竞争性结合到胰岛素受体上，从而影 响胰岛素信号转导””，使神经元处于能量“饥渴”状态而使神经元逐渐凋亡。曾 有研究用胰岛素处理海马神经元，通过使胰岛素的传导通路得到激活，使磷脂酰 肌醇一3(PI一3)激酶活性得到提高，同时使胰岛素降解酶(IDE)的水平产生上调， 从而减少AB沉积，干预MCI及AD的发生。

在脑内，由于异常磷酸化的tau蛋白所形成的各种各样的沉积物，可引起神 经元损伤及变性。而破坏胰岛素受体的酪氨酸激酶转导信号途径，则可导致海马 中过度磷酸化的tau蛋白堆积“”．糖原合成激酶一3B(GSK．3p)也可使tau蛋白、 丙酮酸脱氢酶和糖原合成酶磷酸化，而当胰岛素出现缺乏时，GSK-3p则被激活， 促进tau蛋白发生磷酸化，并造成这两种酶活性丧失，从而使能量代谢以及乙酰 胆 碱的合成受到影响。这些改变将促进tau蛋白堆积及神经纤维缠结等病理改变 ’ 及神经元凋亡“引，而以上的病理改变均是导致MCI及AD认知功能损害的主要 机制。

1。3．3胰岛素和神经营养因子间的关联

胰岛素不仅参与能量代谢的调节，同时对神经细胞也是一种神经营养因子 (NGF)，长时间严重不足可造成神经元退行性变“卯，使学习和记忆力等方面的 认知功能受到影响。因神经元的存活依赖神经营养因子的支持和保护，而胰岛素 是中枢神经系统的主要促生长因子之一，在大脑内可以促进胚胎的神经发育、神 经细胞的突触形成，增大神经元胞体面积、促进各种蛋白厦的合成，还可以促进

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