年产 850 吨头孢氨苄的车间工艺设计

摘 要

头孢氨苄是头孢菌素类抗生素药物的一种，被用于对抗体内细菌 。 它能抑制细 胞壁的合成，使细胞内容物膨胀至破裂溶解，杀死细菌 。 主用于革兰氏阳性菌和阴 性菌感染，如：流行性感冒，出血性败血症 、 链球菌病 、 猪丹毒 、 炭疽 、 气肿疽 、 恶 性水肿 、 放线菌病 、 坏死杆菌病 、 钩端螺旋体病等所引起的败血性高热（ 41～ 43℃） 或持续低温（ 37℃ 以下） 、 消化不良 、 喜喝冷水 、 无神嗜睡 、 行走拐跛 、 耳部 变蓝 、 流泪等 。 同时用于治疗各种炎症疾患，如：传染性胸膜肺炎 、 肺疫肺炎 、 萎 缩性鼻炎 、 蓝耳病 、 乳腺炎 、 子宫炎 、 口腔炎 、 尿道炎等引起的咳嗽气喘 、 呼吸困 难 、 怀孕低 、 死胎多或仔猪出生 7-10 天后死亡，乳房红肿 、 乳汁变坏 、 产乳下降 、 口蹄溃烂 、 流涎不止 、 生疮化脓等 。

本设计所采用的工艺路线主要为：首先，青霉素 G 钾经过酰化，氧化，水解，酯 化，缩合等一系列较为复杂的反应最后得到我们所需要的头孢氨苄 。 本次课题设计 内容主要包括头孢氨苄酰化工段车间的生产方法，工艺流程工艺设计，工艺流程设 计，物料衡算，热量衡算，厂址选择，车间布置设计，两废的处理等内容方面进行了 详细的设计 。

关键词 ：头孢氨苄 工艺流程物料衡算

A Technology Design for 850 Tons Cephalexin Produced Per Year

Abstract

Cephalexin is a cephalosporin antibiotic that has been used against bacteria. It works by interfering with the formation of bacterial cell walls, causing the cells to break down and killing bacteria. Cephalexin is mainly used for the treatment of infections caused by bacteria, including upper respiratory tract infections, ear infections, skin and soft tissue infections and urinary tract infections.

The process of the design is mainly: first, penicillin G potassium through esterification, oxidation, hydrolysis, esterification, condensation and a series of complex reaction and finally get what we need cefalexin. This design content mainly includes the production of cephalexin acylation workshop section, process design, process design, material balance, heat balance, site selection, layout design, detail design of two waste handling etc..

Key words : Cephalexin Process material balance

目 录

第1章	概述............................................1
第1.1节	研究背景及意义...................................1
第1.2节	产品概述.........................................1
第2章	国内外研究的历史和现状以及我们要研究的目标.....5
第2.1节	国内状况.........................................5
第2.2节	国外现状.........................................6
第2.3节	研究目标.........................................6
第3章	生产工艺的选择以及设计所要完成的内容...........7
第3.1节	国内生产头孢氨苄的方法...........................7
第3.2节	设计方案的选择...................................7
第4章	物料衡算......................................10
第4.1节	整个化学反应方程式及各步反应收率................10
第4.2节	物料衡算的基础..................................11
第4.3节	具体物料衡算....................................13
第5章	热量衡算......................................29
第5.1节	能量衡算原理....................................29
第5.2节	热量衡算基础数据的查取与计算....................30
第5.3节	热量衡算具体计算过程............................33
第6章	设备选型与计算................................49
第6.1节	设备选型概述....................................49
第6.2节	主要工艺设备的选型方法..........................49
第6.3节	酰化工段主要设备选型............................49
第7章	车间布置......................................58

第7.1节 车间设计的要求..................................58
第7.2节 具体设计方案....................................59
第8章 管道布置与计算................................63
第8.1节 管道设计与布置的目的............................63
第8.2节 管道设计的基础资料..............................63
第8.3节 管道设计及管道材质的基本要求....................63
第8.4节 车间管道设计....................................64
第9章 生产控制......................................68
第9.1节 原料主要技术指标................................68
第9.2节 产品主要技术指标................................68
第9.3节 生产控制要点....................................68
第10章 车间定员.....................................69
第10.1节 劳动组织.......................................69
第10.2节 岗位定员.......................................69
第11章 劳动保障与安全生产...........................70
结 论.............................................71
参考文献.............................................72
致 谢.............................................73

第 1 章概述

第 1.1 节 研究背景及意义

头孢菌素类抗生素分子中含有头孢烯的半合成抗生素。本类药可破坏细菌 的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具 有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所 以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。

头孢菌素属于β-内酰胺类抗生素，是β-内酰胺类抗生素中的7-氨基头孢烷 酸(7-ACA)的衍生物，因此它们具有相似的杀菌机制。它分为以7-ADCA为母核和 以7-ACA为母核两大系列。前一系列为青霉素的深加工产品，生产流程为青霉素 工业盐—7-ADCA—半合成头孢菌素。现在7-ADCA已经被列入国家急需发展的重点 医药中间体之中。它用于合成头孢氨苄，头孢拉定，头孢克罗等，这些药物都 是市场用量较大的抗生素。国内7-ADCA的合成技术尚不是很成熟，产量还很 低，在质量和产量上都无法满足国内市场需求。因此，7-ADCA的生产和应用存 在很大的发展空间。

第 1.2 节 产品概述

1 产品名称

本次设计任务的主角—头孢氨苄，又叫苯甘头孢霉素或头孢立新。 英文名：cefalexin

学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫 杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物。

1

2 化学结构

分子式： C16H17N3O4S

分子量： 347.39

3 理化性质

本品在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。比旋度 取本品，精密称 定，加水溶解并稀释成每1ml中含5mg的溶液,依法测定,比旋度为+144度至+158 度。吸收系数 取本品，精密称定，加水溶解并稀释成每1ml中约含20μg的溶 液，照分光光度法，在262nm的波长处测定吸收度，吸收系数为220～245。

4 临床用途

广谱抗菌素类药。主用于革兰氏阳性菌和阴性菌感染，如：流行性感冒， 出血性败血症、链球菌病、猪丹毒、炭疽、气肿疽、恶性水肿、放线菌病、坏 死杆菌病、钩端螺旋体病等所引起的败血性高热（41～43℃）或持续低温 （37℃以下）、消化不良、喜喝冷水、无神嗜睡、行走拐跛、耳部变蓝、流泪 等。同时用于治疗各种炎症疾患，如：传染性胸膜肺炎、肺疫肺炎、萎缩性鼻 炎、蓝耳病、乳腺炎、子宫炎、口腔炎、尿道炎等引起的咳嗽气喘、呼吸困 难、怀孕低、死胎多或仔猪出生7-10天后死亡，乳房红肿、乳汁变坏、产乳下 降、口蹄溃烂、流涎不止、生疮化脓等。

5 药理毒理

1、药理头孢氨苄属第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相仿，但其抗菌活 性较后者为差。除肠球菌属、甲氧西林耐药葡萄球菌外，肺炎链球菌、溶血性 链球菌、产或不产青霉素酶葡萄球菌的大部分菌株对本品敏感。本品对奈瑟菌 属有较好抗菌作用，但流感嗜血杆菌对本品的敏感性较差；本品对部分大肠埃 希菌、奇异变形杆菌、沙门菌和志贺菌有一定抗菌作用。其余肠杆菌科细菌、

2

不动杆菌、铜绿假单胞菌、脆弱拟杆菌均对本品呈现耐药。梭杆菌属和韦容球 菌一般对本品敏感，厌氧革兰阳性球菌对本品中度敏感。

• 2、毒理头孢氨苄的小鼠口服半数致死量为2.6g/kg。

6 药代动力学

本品吸收良好，空腹口服本品0.5g后1小时达血药峰浓度(Cmax)，平均 为18mg/L。餐后服药延长吸收并降低血药峰浓度，但吸收量不减。本品的吸 收在幼儿乳糜泻和小肠憩室患者可增加，在克隆病和肺囊性纤维化患者可延 缓和减少。老年人胃肠道吸收虽无减少，但血药浓度维持较年轻人为久。

本品血消除半衰期(t1/2b)为0.6～1.0小时，加服丙磺舒可提高血药浓 度，t1/2b 可延长至1.8小时；肾衰竭时t1/2b可延长至5～30小时；新生儿 t1/2b为6.3小时。本品吸收后广泛分布于各组织体液中，每6小时口服0.5g 后痰液中平均浓度为0.32mg/L，脓性痰液中浓度较高。脓液药物浓度与血药 浓度基本相等，关节腔渗出液中药物浓度为血药浓度的50%。

本品可透过胎盘进入胎儿血循环，产妇羊水；乳妇口服0.5g后乳汁浓度 为5mg/L。约5%的口服给药量自胆汁排出，胆汁中药物浓度为血药浓度的1～ 4倍。血清蛋白结合率为10%～15%。本品体内不代谢，24小时尿中累积排出 给药量的80%～90%，口服0.5g后尿药峰浓度可达2.2g/L。头孢氨苄可为血液 透析和腹膜透析所清除。

7 不良反应

本药不良反应发生率为8％，一般均呈暂时性和可逆性。

1、胃肠道：较多见恶心、呕吐、腹泻和腹部不适等胃肠道症状，偶见假膜 性肠炎。

2、过敏反应：少见皮疹、荨麻疹、红斑，药物热等过敏反应症状，偶可发 生过敏性休克。

3、中枢神经系统：少见头晕、复视、耳鸣、抽搐等神经系统症状。

• 4、肝脏：少见——过性肝功能异常（血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨

• 基转移酶和碱性磷酸酶短暂性升高）。

5、肾脏：少见暂时性尿素氮、肌酸、肌酸酐升高，偶见蛋白尿，少尿。

3

• 6、血液：偶见血红蛋白下降、血小板减少、中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞

• 增多等，罕见溶血性贫血。

• 7、其它：长期用药时可致菌群失调，发生二重感染；也可出现维生素K、

• 维生素B缺乏。

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第 2 章 国内外研究的历史和现状以及我们要研究的目标

第 2.1 节 国内状况

目前国内已有15种头孢类原料药实现国产化，头孢类原料药生产企业达31 家。随着国内7-ACA，7-ADCA的规模化生产，国内头孢菌素生产规模也逐渐扩 大，现已能满足国内生产用药需要。主要生产厂家有华药，山东新华和广东侨 光。其中华北制药为了增加规模效益，适应自身发展的需要，又新上了一套装 置。年产量可达800t。国内以华北制药生产水平最高，质量收率可以达42%，但 生产上不稳定，导致质量和收率不稳定。近些年来，我国头孢氨苄原料药工业 的发展取得重大进展，生产企业及产量从无到有，产品己实现商业化生产并投 放国内市场，近10家生产企业具有头孢氨苄原料药的生产批准文号。

表 2.1 主要厂家生产状况

企业	化北制药	山东鲁抗	新东海	合资永进	上海医药
产量 （t ） 生产情况	500 扩产	400 停产	250 正常	200 正常	200 拟建

我国基本都是国产化，生产规模不大，生产成本偏高；国内产品在晶形、 外观上与进口产品有一定差距，而且含量偏低；质量收率底，但生产上不稳 定，导致质量和收率不稳定。由于工艺过程复杂，限制头孢氨苄的生产，很多 企业从国外进口7-ADCA用于合成相关药物。同分异构型明显较高，对下游产品 的有一定的影响；国内的回收工艺明显落后于印度，特别是氧化中醋酸，扩环 中的吡啶，未能充分回收，既造成环境污染，又增加了成本。2004年国内需求 量在1200t 左右，而进口量达600t。说明国内企业需要进步的空间还很大。

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