自闭症谱系障碍的性别差异：从表型到病因

【摘要】自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder , ASD)的性别差异是该复杂疾病的 显著核心特征之一,但其性别特异性的病因至今尚未完全明确。为了深入理解ASD 性别差异 背后的生物学机制,本文系统梳理了ASD 在患病率和表型上的性别差异,深入探讨了其背后 的性别特异性病因机制。通过整合性染色体基因、孕期环境暴露、家庭因素及表观遗传调控 等多维度证据,揭示男性和女性ASD 患者在症状表现和行为模式上的差异及其潜在的神经生 物学基础,进一步阐明女性在ASD 中的保护作用,为理解性别差异的分子机制提供了新的视 角,并为开发性别敏感的诊断和干预策略奠定了理论基础。

【关键词】自闭症谱系障碍;性别差异;神经发育;遗传和环境

疾病在发病率、临床表现、进展和预后等方面因性别不同而表现出差异。这些差异可能 由生物学因素(如激素、基因表达、免疫系统差异)和社会文化因素(如性别角色、就医行为、 环境暴露)共同作用引起。目前,已知许多疾病都具有性别差异性,如心血管疾病、自身免疫 疾病、癌症和精神类疾病等。神经精神类疾病中性别差异尤为明显,其中,自闭症谱系障碍(a utism spectrum disorder , ASD)具有强烈的性别差异,其男性患病率约是女性的4 倍, 且男性患者通常伴有更严重的症状[1]。ASD 是一种典型的神经发育障碍,其症状主要表现为 重复刻板的行为、社交互动异常和语言沟通障碍[2]。伴随着ASD 逐年上升的患病率,这种显 著的性别差异引起了广泛的关注和重视。然而,由于ASD 患病因素繁多,且通常与其他神经发 育障碍共病,强烈的性别差异又使得病因学研究、诊断、治疗和预后等过程的标准无法统一, 严重阻碍了ASD 的突破性进展。因此,解析ASD 性别差异的具体原因是此研究领域急需解决 的关键科学问题之一。

1 性别差异的患病率和表型

1 . 1 性别差异的患病率

美国疾病控制和预防中心和《中国生育健康杂志》最新的统计数据分析结果显示,ASD 在美国08 岁儿童和中国06 岁儿童中的患病率分别为4.3%/1.14%(男性/女性)和2.6%/0. 9%(男性/女性)[3-4]。尽管这些研究中的调查目标人群存在种族、数目和诊断标准等方面的 差异,稳定偏向一方的患病率仍能作为ASD 更易感于男性的证据,男性患病率平均是女性的3 4 倍,甚至更多。智力水平与这一性别比例有显著关联,二者整体呈正相关。在同样无智力 障碍或伴有轻度智力障碍的ASD 患者中,男性患病率仍平均保持在女性的34 倍。然而随着 ASD 患者智力障碍严重程度的增加,这一平均比例会逐渐下降至1~2 倍[5]。总之,ASD 的患病 率存在显著的性别差异,尽管其具体比例因研究样本和诊断标准的不同而存在差异,但男性 患病率普遍高于女性,说明了性别差异对ASD 发病的易感性,通过深入研究疾病的性别差异, 人们可以更好地理解ASD 的本质。

1 . 2 性别差异的表型

尽管ASD 的发病率存在强烈的性别偏倚,但有研究显示,男女患儿在儿童早期的神经发

育进程、核心症状表现和行为特征上具有高度一致性。然而,随着个体进入青春期及成年期, ASD 的性别特异性差异逐渐凸显,主要表现在症状表型、社会适应能力及共病模式上。在症 状表现上,女性ASD 患者往往比男性表现出更严重的语言沟通障碍、焦虑抑郁情绪和睡眠问 题;相比之下,男性ASD 患者则更倾向于表现出重复刻板行为[6]。此外,社交障碍作为ASD 患者的主要症状之一,其性别差异随年龄增长呈现显著分化。基于自闭症诊断观察量表评估, ASD 男孩的社交障碍比女孩更为严重,但女孩的重复刻板行为随年龄增长逐渐减少,尤其在 高功能ASD 或症状轻微的女孩中更为普遍,而男孩的社交障碍进一步加重[7]。

在共病行为上,性别差异同样显著。研究表明,ASD 患者中约70%还伴有其他行为异常或

精神疾病症状,其中41%的儿童及青少年表现为两种及以上共病,超过三分之一甚至同时罹

患三种及以上疾病[8]。不仅如此,共病的年龄轨迹也存在性别特异性模式:男性ASD 患者的 内化症状和外化行为均随年龄增长持续加重,而女性患者的共病风险则呈现阶段性特征。女 性青春期早期(1415 岁)抑郁症状显著高于男性,但焦虑症状的显著上升则延迟至青春期后 期。至成年期(1865 岁),女性ASD 患者更易被诊断为焦虑障碍、双相情感障碍、痴呆及自 杀倾向,而男性患者则更多表现为强迫症、注意缺陷多动障碍及物质依赖[9]。

神经生物学研究进一步揭示了性别差异的复杂性。有研究证实了ASD 中大脑形态的性别 差异证据,在双侧颞-顶-枕区域(包括扣带后部、下纵束、肼脏体压部和右侧弓状束),女性A SD 患者白质体积显著增加,而在双侧基底节和丘脑区域,男性ASD 患者的白质体积增大,而女 性ASD 患者则变小。因此,表明ASD 患者的大脑形态学异常具有显著的性别特异性,尤其男女 性ASD 患者的灰质和白质异常区域的空间重叠率极低(灰质2.3%,白质1.0%)[10]。ASD 的性 别差异不仅体现在患病率上,还在不同年龄段、症状严重程度、共病模式和大脑形态等方面 都有所体现。

2 性别差异的病因

ASD 是一种异质性极高的多因素神经发育障碍,其致病因素包括遗传、免疫、激素、生 命早期应激因素等。本文重点围绕遗传因素和环境因素,系统性阐述病因学在ASD 性别差异 中的作用。

研究性染色体对ASD 易感性的影响,可以通过分析具有异常核型的个体来实现。已有研 究表明,性染色体核型异常的个体患ASD 或表现出ASD 样症状的风险显著增加。患有特纳综 合征(45,X)的女性患ASD 的比例增加,且这一群体普遍存在社会适应问题[11]。克氏综合征 (47,XXY)的男性患者常被诊断为ASD,其不仅表现出社会情感障碍,还表现出更高水平的ASD

和精神分裂特征[12]。此外,性染色体核型为47,XYY 和48,XXYY 的男性ASD 发病率有所上升; 核型为47,XXX 的女性则表现出轻度沟通困难,此为ASD 的主要症状之一[13-14]。总之,性染 色体核型异常(如X 单体或X/Y 多体)是ASD 性别差异的重要影响因素之一。

2 . 1 . 2 X 染色体基因

X 染色体上富含与神经发育密切相关的基因,如NLGN3、NLGN4X、MECP2 和FMR1 等,这些 基因在调控突触功能、神经元连接和大脑发育等关键过程中发挥重要作用。研究表明,这些 基因的突变与ASD 的发生密切相关。例如,MECP2 在胎儿出生前后的大脑中高度富集,其在中 枢神经系统中的功能缺失性突变通常导致胎儿神经发育异常,与Rett 综合征(一种以ASD 为 特征的神经发育障碍)密切相关[15];FMR1 编码的脆性X 智力低下蛋白( frag,le X menta l retardat,on protein , FMRP)在大脑中高度表达,其失活可能破坏神经可塑性,影 响正常的神经发育,导致脆性X 综合征,其患者经常表现出ASD 共病或ASD 特征[16]。由于男 性仅有一条X 染色体,男性若携带X 染色体上ASD 相关基因的突变,因缺乏第二条X 染色体的 补偿作用,可能导致更严重的表型;而女性则可能通过X 染色体失活机制部分抵消突变的影 响,从而降低患病风险或减轻症状。然而,在女性中X 染色体失活可能不完全,部分基因可能 在此过程中发生“逃逸”,使其仍保留活性。在某些情况下,X 染色体失活存在“偏好性”, 其可能偏向于保留突变基因的活性,这可能会增加女性患ASD的风险,或加重ASD症状和表型 的严重程度。然而,女性由于存在X 染色体失活机制,使其相对不易受到X 染色体上印记基因 的影响。父源和母源印记基因的不同表达模式,可能通过调控神经发育过程,导致ASD 的性别 偏倚[17]。

此外,X 染色体不仅决定性别,其基因还通过调控性激素的分泌影响大脑发育。有研究发 现雌激素可能通过减轻ASD 风险基因破坏的影响,在女性胎儿发挥神经保护作用,从而降低A SD 风险[2]。因此,女性与男性X 染色体的差异可能是导致男性ASD 易感的重要因素,其中还

有许多尚未发现的机制。

2 . 1 . 3 Y 染色体基因

虽然Y 染色体上的基因数量较少,但某些基因在性别决定和神经发育过程中起关键作用。 这些基因的变异可能通过影响神经发育或激素调控等途径,间接增加男性患ASD 的风险。SR

Y(sex determ,n,ng reg,on Y)作为雄性性别决定的关键调控因子,行使着促进睾丸发育, 组织分泌性腺激素,通过性激素间接影响大脑发育导致神经发育障碍的性别偏倚。SRY 还能 通过直接在大脑中表达来调控儿茶酚胺能神经元的功能。例如,SRY 通过上调酪氨酸羟化酶 的转录促进儿茶酚胺合成,并通过调控单胺氧化酶A(monoam,ne ox,dase type A,MAOA) 基因影响单胺代谢[18-19]。研究表明,ASD 患者的儿茶酚胺代谢物水平异常,且MAOA 基因的 活性依赖形态与ASD 严重程度相关[20-21]。这些机制提示,性别的差异不仅体现在性激素分 泌,神经元递质合成和代谢差异,也会导致ASD 的差异。

此外,Y 染色体上的一些特定基因(如uspgy 、ube1y 、kdm5d 、Eif2s3y 、uty 和D

by 等)能够在不依赖于性腺激素的情况下直接参与神经发育过程,从而对大脑发育和行为

产生影响,可能是导致ASD 的性别偏倚的重要因素[22]。

2 . 1 . 4 常染色体基因

研究表明,女性需要更多的遗传突变或更高的遗传负荷才会表现出ASD 症状,这一现象 被称为“女性保护效应”。与男性ASD 患者相比,女性患者携带的有害常染色体拷贝数变异( copy number variations , CNVs)和私有的单核苷酸变异更多。此外,某些CNVs 表现 出性别特异性。例如,16p11.2 上约600kb 的单拷贝缺失、16p13.11 上的单拷贝重复和缺失 与ASD 风险显著相关,且在男性中更为常见[23-24]。SHANK( SH3 and multiple ankyr in repeatdomains)基因家族编码突触后致密体骨架蛋白,在大脑中大量表达并显著调控神 经发育过程,其缺失、重复和编码突变与ASD 风险增加密切相关,其中SHANK3 基因的突变在

ASD 患者中被发现最多。虽然SHANK3 位于常染色体上,但它与X 染色体上的基因(如NLGN3

和NLGN4X)通过相互作用参与突触功能的调控,可能进一步影响ASD 的性别差异[25]。

2 . 2 环境因素

2 . 2 . 1 孕期环境暴露

发育早期阶段,生物体表现出最强的表型可塑性。因此母源环境因素在ASD 的发生和发 展中至关重要,同时通过与遗传因素的交互作用,可能进一步影响ASD 的发病风险和表现,尤 其是在男性和女性之间的差异。研究表明,孕晚期暴露于高浓度PM2.5 会显著增加男性后代 患ASD 的风险,而女性后代的相关性较弱。空气污染可能通过诱导母体炎症反应、氧化应激 或直接通过胎盘影响胎儿大脑发育,从而导致ASD,男性胎儿可能因缺乏雌激素的保护作用 而对炎症和氧化应激更为敏感[26]。此外,孕期感染或母体免疫激活(maternal immune act ivat,。n , MIA)可能增加后代患ASD 的风险。母体免疫激活通过促炎细胞因子(如IL-6、I L-17a)影响胎儿大脑发育,其中雄性后代对MIA 更为敏感,可能导致更高的ASD 风险,这种性 别差异可能与雄性激素(如睾酮)的协同作用有关[27]。在动物实验中,研究人员通过向母体 注射IL-6 模拟病毒感染引发的免疫反应,观察到雄性后代出现更严重的社交障碍和重复行 为,而雌性后代的症状相对较轻。进一步研究发现,阻断IL-6 信号通路能够消除这种性别差 异[28]。在MIA 小鼠模型中,雌性后代的雌激素受体信号通路能够有效抑制促炎反应,从而减 轻神经炎症和突触损伤[29]。因此,对于孕期的健康监控有助于预防和预测ASD 的发病,对预 防ASD 具有临床指导意义。

2 . 2 . 2 围产期因素

围产期不良事件与孕期代谢因素可能通过性别特异性机制影响后代患ASD 的风险。分娩 并发症(如缺氧)可能通过诱导氧化应激或炎症反应损害胎儿大脑发育,进而增加患ASD 的风 险,男性胎儿对这些并发症的易感性显著高于女性[30]。在孕期营养方面,叶酸和维生素D

的摄入可能对ASD 风险具有调节作用。队列研究发现,孕期补充叶酸对女性后代的保护作用 更为显著[31]。另一方面,母体代谢异常(如肥胖和妊娠期糖尿病)可能通过炎症因子释放或 胰岛素信号紊乱增加ASD 风险,男性胎儿由于缺乏雌激素的抗炎和神经营养作用,对这些代 谢异常的敏感性更高[32]。此外,在猕猴受到产前应激后,雄性后代的肼脏体体积显著减少, 而雌性的肼脏体体积增加[33]。这一发现可能部分解释了产前应激与后代ASD 的性别差异, 因为ASD 患者普遍存在肼脏体体积减小的现象[34]。

2 . 2 . 3 家庭因素

父母年龄可能影响被诊断为ASD 的后代的性别比例。研究表明,与第一个出生的孩子(男 性与女性患病比例为4.7:1)相比,较晚出生的孩子(男性与女性患病比例为2.9:1)在ASD 患 病率方面的性别差异较小[35]。另一项多重家庭样本研究发现,与父亲年龄在30 岁以下(男 性与女性患病比例为6.2:1)相比,父亲年龄在44岁以上的后代(男性与女性患病比例为1.2: 1)显著表现出更低的患病率性别差异。这些发现表明,男性与女性的患病比例与父亲年龄呈 现负相关趋势,但并与母亲年龄无显著关联[36]。

2 . 3 其他因素

2 . 3 . 1 行为表现与诊断偏差

尽管男性和女性ASD 患者在童年期的核心症状和心智化能力上相似,但女性在人际互动 中表现出更少的外显自闭特征,而自我报告的自闭特质却略高。这种差异可能与女性更强的 “伪装”能力和更高的自我意识有关,她们倾向于模仿典型社交行为以掩盖症状,从而导致诊 断延迟或漏诊[37]。此外,社会对性别角色的不同期待可能进一步促使女性隐藏其症状,加剧 诊断困难。目前的ASD 诊断标准(如DSM-5)和工具(如AD。S-2、ADI-R)主要基于男性患者的 表现,在检测女性ASD 特征时敏感性不足,可能无法有效捕捉女性患者的非典型特征[38]。这 种宽泛的标准化定义(如“社交与沟通缺陷”)可能导致性别差异被忽视,进而造成女性漏诊