单位代码： 10359 密 级： 公 开 学 号： 201117330217 分类号： TQ453.2

Hefei University of Technology 硕士学位论文 MASTER’S DISSERTATION

论文题目：	2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺
	及其羧酸衍生物的合成与应用
学位类别：	专业硕士
专业名称：	制药工程
作者姓名：	张 洲
导师姓名：	姚 日 生
完成时间：	2014年4月

合 肥 工 业 大 学

专业硕士学位论文

2- 氨基 -5- 氯 -N,3- 二甲基苯甲酰胺及其羧酸衍 生物的合成与应用

作者姓名： 张 洲 指导教师： 姚 日 生

专业名称： 制药工程

研究方向： 有机合成与工艺

2014 年 4 月

A Dissertation Submitted for the Degree of Master

The Synthesis and Application of 2-amino-5-chloro-N, 3- dimethyl benzoyl amine and carboxylic acid

derivatives

By

Zhang Zhou

Hefei University of Technology

Hefei, Anhui, P.R.China

April, 2014

致 谢

衷心地感谢我的导师姚日生教授在本论文研究期间给予我的指导和帮助。回想 这三年时间，我的研究总是磕磕绊绊，其中遇到了许多问题，大大小小的错误也 犯了不少，最终能顺利完成毕业论文，与姚老师对我始终如一的包容和谆谆教诲 有莫大的关系。在这段让人难以忘怀的日子里，在生活上，恩师有针对性的给了 我许多关怀和帮助，在思想上，他勤恳认真的科研态度及正直的品格在潜移默化 中影响了我，使我明白了许多道理，它将在我今后的道路始终陪伴着着我。在此， 谨向姚老师致以诚挚的感谢和敬意，衷心祝愿他身体康健，万事顺心。

在这里我要特别感谢肖华老师给予的指导和帮助，同时感谢邓胜松、何洪波、 阮班峰、朱慧霞等老师三年来给予学术及生活上的帮助。感谢在科研过程中，陆 小琴、葛晓琳、叶俊、陈磊祥、陈镭、任伟涛、朱传喜、管秋香、张然然、张维 博、田玉敬、张波、罗成、李绪奇、任婧、方强、水胜雯等同学给予的帮助，感 谢你们陪我一起度过了这段美好的研究生生活，彼此的相互交流、帮助、支持与 理解，让我不断进步，也使我们彼此之间结下这深厚的友谊。

最后，由衷的感谢长久以来一直在背后默默支持我、关心我的家人，是你们的 不求回报的付出，让我完成了学习生涯。

作者：张 洲 2014 年 4 月 10 日

I

摘 要

氯虫苯甲酰胺是杜邦公司开发的第一个具有邻甲酰胺基苯甲酰胺结构的杀虫 剂。与传统的农药的杀虫机理不同，它具有新颖的作用机理，主要是通过激活昆 虫体内的鱼尼丁受体（RyR），使得细胞内的钙离子失去平衡，从而导致虫体死亡。 氯虫苯甲酰胺具有高效、广谱、低毒、高选择性等特点，自 2008 年上市以来，它 便在市场上引起了强烈的反响，其市场规模发展迅速，2011 年氯虫苯甲酰胺的全 球销售额达到了 5.8 亿美元，年增长率接近 50%。

2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺和 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸，是制备氯虫苯 甲酰胺的重要中间体。本文在归纳总结文献中的合成方法的基础上，选择了一条 较为合理的合成工艺路线，对其工艺条件进行了优化，并以其中间产物 7-甲基靛 红为起始物设计了一条新的路线。

1. 以邻甲苯胺为起始原料，使用水合氯醛和硫酸羟胺合成 N-(2-甲基苯 基)-2-(羟胺基)乙酰胺，接着在浓硫酸中进行关环反应得到 7-甲基靛红，反应收率 为 56.1%。除了对工艺条件进行了优化外，还探索了合成这两个中间体的新方法。 2. 以 7-甲基靛红为原料，依次进行过氧酸氧化、甲胺氨解和氯化 3 步反应制 备了 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺，在此基础上设计与试验了经氯化、氧化和 甲胺氨解合成 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的新路线，两种路线的反应收率分 别为 61.3%和 62.0%；还以 7-甲基靛红为原料，经过双氧水氧化、氯化制备了 2- 氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸，反应收率为 50.6%。

关键词 ：氯虫苯甲酰胺，工艺优化，7-甲基靛红，氯化反应

II

ABSTRACT

Chlorantraniliprole, developed by DuPont, is the first insecticide having the structure of anthranilic diamides. Compared with traditional pesticides, it owned the novel mechanism that it could activate the ryanodine receptor (RyR) to imbalance the calcium cation so that the pest died. As an efficient, broad-spectrum, low toxic, high selective pesticide, it had been concerned widely since it was appeared on the market in 2008. In 2011 the global sales of chlorantraniliprole reached 580 millions dollars, with the growth rate of nearly 50% per year.

2-amino-5-chloro-N,3-dimethyl benzamide and 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid were the intermediate to synthesize chlorantraniliprole. After summarizing the synthesis methods on the articles, a rational route was chosen and its process was optimizing. A new route whose starting material was 7-methyl isatin was designed.

1. The reaction was starting with o-toluidine, chloral hydrate and hydroxylamine sulfate to synthesize 2-hydroxyimino-N-o-tolylacetamide and then gain 7-methyl isatin in concentrated sulfuric acid by a ring closure reaction, and the yield was 56.1%. The process conditions were optimized, but also new methods to synthesize two intermediates were explored.

2. Starting with 7-methyl isatin, 2-amino-5-chloro-N,3-dimethyl benzamide was prepared, through oxidation with peracetic acid, ammonolysis of methylamine and chlorination. Based on that, the new route was designed and tested through chlorination, oxidation and ammonolysis of methylamine. The yields were 61.3% and 62.0% respectively. In addition, starting with 7-methyl isatin, 2-amino-5-chloro-3-methylbenzoic acid was prepared, through oxidation with hydrogen peroxide and chlorination, and the yield was 50.6%.

KEYWORDS: Chlorantraniliprole; process optimization; 7-methyl isatin; chlorination reaction

III

目 录

第一章 绪论.................................................................................................................... 1
1.1引言.................................................................................................................... 1
1.2杀虫剂的发展近况............................................................................................ 1
1.2.1杀虫剂的分类.......................................................................................... 1
1.2.2杀虫剂的发展趋势.................................................................................. 3
1.3邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂简介................................................................ 3
1.3.1鱼尼丁受体.............................................................................................. 3
1.3.2鱼尼丁受体激活类剂发展简介............................................................... 3
1.3.3鱼尼丁受体激活类杀虫剂的作用机理.................................................. 4
1.3.4鱼尼丁受体激活类杀虫剂主要品种介绍.............................................. 5
1.3.5鱼尼丁受体激活类杀虫剂的主要优点.................................................. 5
1.4邻甲酰胺基苯甲酰胺类杀虫剂氯虫苯甲酰胺................................................ 5
1.4.1氯虫苯甲酰胺简介.................................................................................. 6
1.4.2毒理学与环境生态安全性...................................................................... 6
1.4.3杀虫活性特征与防治谱.......................................................................... 7
1.4.4氯虫苯甲酰胺合成方法.......................................................................... 8
1.5 中间体2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合
成....................................................................................................................... 10
1.5.1 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺的合成............................................. 10
1.5.1 2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸的合成........................................................ 12
1.6研究目的与内容.............................................................................................. 13
1.6.1研究目的................................................................................................ 14
1.6.2研究内容................................................................................................ 14
第二章**7-**甲基靛红的合成........................................................................................... 15
2.1引言.................................................................................................................. 15
2.2实验部分.......................................................................................................... 15
2.2.1试剂及仪器............................................................................................ 15
2.2.2实验方法................................................................................................ 16
2.3结果与讨论...................................................................................................... 18
2.3.1 N-(2-甲基苯基)-2-(羟胺基)乙酰胺（1）的合成.................................. 18
2.3.2 7-甲基靛红（2）的合成........................................................................ 22
2.4合成中间体N-(2-甲基苯基)-2-(羟胺基)乙酰胺以及7-甲基靛红的新方法的 探索................................................................................................................... 24

IV

2.4.1二氯乙酰氯合成N-(2-甲基苯基)-2-(羟胺基)乙酰胺.......................... 24
2.4.2乙醛酸法合成N-(2-甲基苯基)-2-(羟胺基)乙酰胺.............................. 24
2.4.2草酰氯法合成7-甲基靛红.................................................................... 25
2.5本章小结.......................................................................................................... 26
第三章**2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-5-氯-3-**甲基苯甲酸的合成.... 27
3.1实验部分.......................................................................................................... 27
3.1.1试剂及仪器............................................................................................ 27
3.1.2合成路线及实验步骤............................................................................ 28
3.2结果与讨论...................................................................................................... 33
3.2.1 8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮（1，7-甲基靛红酸酐）的合成 .......................................................................................................................... 33
3.2.2 2-氨基-N,3-二甲基苯甲酰胺（2）的合成........................................... 35
3.2.3 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺（3）的合成................................... 36
3.2.4 5-氯-7-甲基靛红（4）的合成工艺....................................................... 37
3.2.5 6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮（5）的合成工艺.......... 38
3.2.6 6-氯-8-甲基-2H-3,1-苯并噁嗪-2,4(1H)-二酮（5）的氨解.................. 39
3.2.7 2-氨基-3-甲基苯甲酸（6）的合成....................................................... 39
3.2.8 5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸（7）的合成.............................................. 40
3.3 2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺合成的新工艺研究................................... 40
3.3.1 “一锅法”合成2-氨基-5-氯-N,3-二甲基苯甲酰胺................................ 40
3.4本章小结.......................................................................................................... 41
第四章 结论与展望...................................................................................................... 43
4.1结论.................................................................................................................. 43
4.2展望.................................................................................................................. 43
参考文献........................................................................................................................ 44

V